a cura della D.ssa Eva Spinosa

LO STRESS OSSIDATIVO

Il concetto di stress ossidativo ha ricevuto sempre maggiore attenzione negli ultimi anni, poiché è stato riconosciuto come un FATTORE CHIAVE nel processo di neuroinfiammazione, in quanto gioca un ruolo cruciale in vari disturbi neurologici, tra cui le malattie neurodegenerative e le psicosi.

Numerosi studi hanno documentato come le specie reattive dell’ossigeno (ROS) siano coinvolte nell’infiammazione cronica del sistema nervoso centrale (SNC), influenzando negativamente le funzioni cognitive e comportamentali. In particolare, le NADPH ossidasi, e nello specifico NOX2, sono state identificate come enzimi fondamentali nella generazione di ROS, con impatti diretti sui processi apoptotici e sulle vie infiammatorie.

La ricerca ha dimostrato che NOX2, un enzima espressamente attivo nel cervello, può influenzare la neuroinfiammazione e contribuire all’insorgenza di disturbi neuropsichiatrici, come la schizofrenia, i disturbi affettivi e altre psicosi.

LO STUDIO NEI SOGGETTI PANS PANDAS

Il ruolo dello stress ossidativo è stato esplorato anche nei bambini affetti da disturbi neuropsichiatrici autoimmuni associati a infezioni streptococciche, noti come PANDAS.

In questo contesto, un recente studio, con risultati interessanti, ha valutato i livelli sierici di NOX2, 8-iso-prostaglandina F2α (8-iso-PGF2α) e lipopolisaccaride (LPS).

Una infiammazione sistemica ed il conseguente aumento di stress ossidativo possono influenzare in modo diretto l’attivazione di NOX2, con un conseguente danno ai neuroni e alle strutture cerebrali implicate nel comportamento e nelle funzioni cognitive. I livelli sierici di NOX2 sono risultati significativamente più alti nei bambini con PANDAS, suggerendo così che un’iperattivazione di NOX2 potrebbe svolgere un ruolo centrale nello sviluppo e nel mantenimento della malattia. Livelli elevati di NOX2 si associano anche a un incremento degli isoprostani, biomarcatori noti dello stress ossidativo, e ai lipopolisaccaridi (LPS), molecole derivanti da batteri gram-negativi, che giocano un ruolo cruciale nell’indurre neuroinfiammazione.

I lipopolisaccaridi (LPS), prodotti principalmente dal microbiota intestinale, sono stati associati quindi ad un aumento dello stress ossidativo a livello cerebrale (in uno studio precedente infatti, era già stato osservato che i bambini con sindrome PANS/PANDAS presentano modifiche del microbiota intestinale).

I batteri del tratto gastrointestinale, in particolare quelli gram negativi, rilasciano LPS che, attraverso la circolazione sanguigna, possono entrare nel sistema nervoso e attivare il sistema immunitario, scatenando un’infiammazione che contribuisce al danno neuronale.

In modelli animali, è stato osservato che LPS attiva NOX2, aumentando il rilascio di ROS e favorendo il danno ossidativo nei neuroni. Questo meccanismo è stato suggerito come un importante contributo alla neuroinfiammazione e ai disturbi neurologici associati a malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson. La rilevazione di LPS nel cervello, in particolare nell’ippocampo di pazienti con Alzheimer, conferma la sua possibile implicazione nel deterioramento cognitivo e nella neurodegenerazione.

ASSE INTESTINO-CERVELLO
La connessione tra il microbiota intestinale e il cervello, nota come “asse intestino cervello”, è un concetto in espansione che suggerisce che alterazioni nel microbiota possano influenzare lo stato infiammatorio del cervello e contribuire a disturbi psichiatrici e neurologici. La disbiosi intestinale, uno squilibrio nella composizione del microbiota, è stata osservata in vari disturbi neuropsichiatrici, compresi quelli associati a infezioni streptococciche.

Nei bambini affetti da PANDAS, è stato documentato che le alterazioni nel microbiota intestinale possono promuovere uno stato pro-infiammatorio nell’intestino, che a sua volta potrebbe influenzare la neuroinfiammazione.

In particolare, l’aumento della permeabilità intestinale, mediata da un eccessivo rilascio di zonulina, potrebbe facilitare il passaggio di LPS nel flusso sanguigno, contribuendo così all’aumento dei livelli di LPS circolanti.

La relazione tra disbiosi intestinale e neuroinfiammazione ha portato ad una maggiore attenzione sui potenziali effetti terapeutici di interventi mirati al microbiota, come l’utilizzo integrativo di pre- o pro-biotici e modifiche alimentari (personalizzati e mirati) come possibile strategia per trattare disturbi neuropsichiatrici.

Gli studi che indagano il legame tra microbiota intestinale neurodegenerazione hanno portato alla scoperta che alterazioni del microbiota possano influenzare la produzione di metaboliti cerebrali cruciali, come gli acidi grassi a catena corta (SCFA), D-alanina, tirosina e i metaboliti coinvolti nella via della dopamina.

La riduzione della produzione di questi metaboliti potrebbe alterare il normale funzionamento del cervello e contribuire ai disturbi cognitivi e comportamentali osservati in varie patologie neurologiche.

In questo contesto, il microbiota intestinale non solo influenza il sistema immunitario, ma anche i neurotrasmettitori e le funzioni cerebrali, suggerendo una connessione diretta tra la salute intestinale e il benessere mentale.

La crescente letteratura suggerisce che lo stress ossidativo, mediato da NOX2 e amplificato da fattori come il LPS intestinale, sia un meccanismo chiave nella neuroinfiammazione e nello sviluppo di disturbi neurologici, in particolare in condizioni come PANDAS. La disbiosi intestinale e l’aumento della permeabilità intestinale, facilitando l’ingresso di LPS nel flusso sanguigno, giocano un ruolo cruciale in questo processo.

Tuttavia, è ancora necessaria una maggiore comprensione dei meccanismi fisiopatologici sottostanti, al fine di sviluppare trattamenti mirati che possano intervenire sia sul microbiota intestinale che sullo stress ossidativo per migliorare la gestione e la cura di disturbi neuropsichiatrici complessi.

Il Gruppo Gruppo di Studio Neonatale/Pediatrico MICS (Microbiota, International, Clinical, Society) ha elaborato un DOSSIER SCIENTIFICO
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Bibliografia
1. Barron H, Hafizi S, Andreazza AC, Mizrahi R. Neuroinflammation and Oxidative Stressin Psychosis and Psychosis Risk. Int J Mol Sci. 2017;18(3):651.
2. Cahill-Smith S, Li JM. Oxidative stress, redox signalling and endothelial dysfunction inageing-related neurodegenerative diseases: a role of NADPH oxidase 2. Br J Clin Pharmacol. 2014;78(3):441–53.
3. Loffredo L, Spalice A, Salvatori F, De Castro G, Guido CA, Zicari AM, Ciacci P, Battaglia S, Brindisi G, Ettorre E, Nocella C, Salvatori G, Duse M, Violi F, Carnevale R. Oxidative stress and gut-derived lipopolysaccharides in children affected by paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections. BMC Pediatr. 2020 Mar 18;20(1):127. doi: 10.1186/s12887-020-02026-8. PMID: 32188439; PMCID: PMC7079429.
4. Quagliariello A, Del Chierico F, Russo A, Reddel S, Conte G, Lopetuso LR, Ianiro G, Dallapiccola B, Cardona F, Gasbarrini A, et al. Gut microbiota profiling and gut-brain crosstalk in children affected by pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome and pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections. Front Microbiol. 2018;9:675.
5. Quigley EMM. Microbiota-brain-gut Axis and neurodegenerative diseases. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(12):94.
6. Sorce S, Krause KH. NOX enzymes in the central nervous system: from signaling to disease. Antioxid Redox Signal. 2009;11(10):2481–504.
7. Ticinesi A, Tana C, Nouvenne A, Prati B, Lauretani F, Meschi T. Gut microbiota, cognitive frailty and dementia in older individuals: a systematic review. Clin Interv Aging. 2018;13:1497–511.
8. Zhao Y, Jaber V, Lukiw WJ. Secretory products of the human GI tract microbiome and their potential impact on Alzheimer’s disease (AD): detection of lipopolysaccharide (LPS) in AD hippocampus. Front Cell Infect Microbiol. 2017;7:318