A cura del Dr. M. Biazzo – Biologo Molecolare, nutrizionista e divulgatore scientifico

PANS (Pediatric Acute‑Onset Neuropsychiatric Syndrome) è una sindrome clinica caratterizzata da esordio acuto di sintomi neuropsichiatrici, per la quale sono disponibili documenti clinici e linee di indirizzo (con limiti e aree di controversia) utili per inquadramento e gestione pediatrica.
Nel contesto PANS/PANDAS, la valutazione di possibili comorbidità e condizioni biologiche concomitanti può includere, quando clinicamente indicato, anche il bilancio marziale, dato il ruolo del ferro nell’omeostasi sistemica e nelle risposte dell’ospite. [1] 

EVIDENZA CLINICA SULLA FERRITINA NELLE PANS

Uno studio prospettico pubblicato su Pediatric Research (coorte Stanford Clinic) ha osservato che circa il 27% dei pazienti presentava ipoferritinemia e che in tre quarti dei casi la ferritina bassa veniva rilevata durante un flare di PANS; inoltre, la prevalenza stimata di carenza di ferro risultava da 1,4 a 2 volte superiore rispetto a un confronto di popolazione. [1] 
È essenziale interpretare questi risultati come associazioni osservazionali in una coorte monocentrica (generalizzabilità da verificare in altri setting) e non come prova di causalità tra stato del ferro e sintomi neuropsichiatrici. [2] 
Nello stesso studio, l’ipoferritinemia osservata durante flare non risultava associata a fattori dietetici o demografici, suggerendo che, quando la carenza non è spiegata da dieta o perdite evidenti, sia ragionevole considerare anche meccanismi infiammatori come parte della diagnosi differenziale. [3] 

FERRO E INFIAMMAZIONE

Nella fisiopatologia dell’infiammazione, l’asse IL‑6→epcidina è un meccanismo cardine: IL‑6 può indurre epcidina e una rapida ipoferremia, riducendo la disponibilità di ferro in circolo. [4] 

L’epcidina blocca una proteina chiamata ferroportina, che è l’unico canale attraverso cui il ferro può uscire dalle cellule intestinali e dai depositi per entrare nel sangue.

• Quando l’epcidina aumenta, il ferro viene “bloccato” nei depositi e non passa nel sangue → meno ferro disponibile (anche se le riserve possono essere normali o alte).

• Quando l’epcidina diminuisce, il ferro viene rilasciato più facilmente nel circolo sanguigno.

In questi contesti, la ferritina sierica può aumentare perché è anche una proteina di fase acuta; pertanto “infiammazione” e “ferritina bassa” non sono sinonimi, e la distinzione tra carenza assoluta e restrizione funzionale del ferro richiede un profilo marziale e marker di fase acuta secondo raccomandazioni evidence‑informed. [5] 
Sul piano pratico, quando si osserva ferritina bassa in un flare, il dato è compatibile con carenza di depositi (o quadro misto) e va interpretato nel contesto clinico con indagini appropriate e follow‑up. [6] 

IMMUNITA’ NUTRIZIONALE: COME L’ORGANISMO LIMITA IL FERRO AI MICROBI

Durante infezione e infiammazione, l’ospite mette in atto strategie di “nutritional immunity” (iron‑withholding), limitando l’accesso dei patogeni al ferro tramite proteine leganti e regolazione ormonale dell’omeostasi marziale. [7] 

L’interazione tra ospite, patogeni e commensali può essere complessa: studi sperimentali in ambito enterico mostrano che l’acquisizione di ferro da parte di commensali può modulare aspetti della nutritional immunity durante infezioni come quella da Salmonella. [8] 

Questi esempi non rappresentano ancora una prova clinica diretta nei PANS/PANDAS, ma costituiscono un solido razionale biologico su cui costruire ipotesi esplorative, aprendo la strada a nuovi filoni di ricerca e modelli interpretativi nel contesto neuroimmunitario. [9] 

MICROBIOMA E FERRO: EVIDENZE ROBUSTE FUORI D PANS, IPOTESI IN AMBITO PANS

Esistono review autorevoli che descrivono un’interazione bidirezionale tra ferro e microbiota (competizione/coesistenza per il ferro, effetti della disponibilità di ferro sulle comunità microbiche e potenziali riflessi sull’ospite). [10] 

Studi randomizzati controllati in popolazioni pediatriche mostrano che interventi con ferro e micronutrienti possono avere effetti misurabili su composizione/funzione del microbiota, in modo dipendente dal contesto epidemiologico e dal disegno di studio. [11] 

Nel contesto PANS/PANDAS, non si può ancora affermare che il microbioma sia causa diretta di carenza di ferro; tuttavia, vi sono elementi che suggeriscono un possibile ruolo modulatore indiretto. Questo scenario giustifica l’avvio di studi integrati che possano trasformare un’ipotesi plausibile in un’evidenza documentabile. [12] 

ANALISI DEL FERRO: APPROCCIO METAGENOMICO E APPLICAZIONI CLINICHE

La shotgun metagenomica consente profiling tassonomico e funzionale (potenziale), con strumenti validati per tassonomia (es. MetaPhlAn 4) e suite integrate per profili multi‑livello (bioBakery) e functional reconstruction (HUMAnN). [13] 
La mappatura su KEGG/KO è un approccio standard per collegare geni a funzioni e pathway, ma le inferenze rimangono “potenziali” senza dati di espressione o fenotipi funzionali. [14] 

Per testare l’ipotesi “microbioma‑ferro‑flare”, un disegno convincente dovrebbe essere longitudinale (flare vs remissione), controllare dieta/integrazioni/terapie e includere marker infiammatori insieme ai biomarcatori del ferro. [15]. 

Le tecnologie di sequenziamento metagenomico (ad esempio, la metagenomica shotgun) consentono di profilare le specie microbiche e i geni funzionali coinvolti nell’acquisizione del ferro, come i sistemi di biosintesi e assorbimento dei siderofori. Nelle comunità microbiche, i geni che codificano per i sistemi di produzione dei siderofori e di importazione del ferro (ad esempio, recettori TonB-dipendenti, enzimi di biosintesi dei siderofori) aumentano di prevalenza in condizioni di carenza di ferro. Esempi tratti da modelli sperimentali mostrano un’abbondanza relativa aumentata di geni come tonB, exbB ed exbD, coinvolti nell’importazione del ferro legato ai siderofori, quando il ferro luminale è basso.

E. COLI, SIDEROFORI E GENI DI ACQUISIZIONE DEL FERRO: COSA SIGNIFICANO DAVVERO

I siderofori sono strategie ben documentate di acquisizione del ferro e, in patogeni, possono contribuire a fitness e virulenza; l’enterobactina è un esempio classico e ampiamente studiato. [16] 

Il sistema TonB‑ExbB‑ExbD è un motore energetico che consente il trasporto attivo attraverso la membrana esterna nei Gram‑negativi; è corretto descriverlo come componente chiave della logistica di nutrient uptake, ma non è corretto assumere senza dati che la sua “abbondanza metagenomica” aumenti sempre in carenza di ferro. [17] 

I sistemi di uptake dell’eme (es. ChuA/chu locus) sono descritti in ceppi patogeni e sono meccanisticamente compatibili con l’uso di emoglobina come fonte di eme/ferro; tuttavia, collegare direttamente questi geni a una riduzione della ferritina sistemica in PANDAS richiede evidenze cliniche dedicate. [18]  

Numerosi batteri, tra cui ceppi di Escherichia coli, possiedono sistemi di acquisizione del ferro associati alla virulenza. Tra questi figurano meccanismi ad alta affinità basati su siderofori (come enterobactina, aerobactina, salmochelina, yersiniabactina) e recettori per l’assorbimento dell’eme. Tali sistemi corrispondono a ortologhi KEGG coinvolti nel trasporto del ferro e nella biosintesi/utilizzo dei siderofori, e possono essere annotati nei dataset metagenomici ottenuti tramite sequenziamento shotgun.

In un’analisi pilota esplorativa (non ancora pubblicata), abbiamo inoltre osservato un’aumentata abbondanza relativa di E. coli nei pazienti PANDAS rispetto ai controlli sani.

IPOTESI: MICROBIOTA E DEPLEZIONE MARZIALE NEI  PANDAS

Se nel microbiota dei pazienti PANDAS/PANS vi fosse una maggiore abbondanza relativa di specie microbiche dotate di sistemi di sequestro del ferro (identificabili tramite geni KEGG/KO per siderofori e uptake dell’eme), si potrebbe ipotizzare un impatto potenziale sull’equilibrio del ferro sistemico. In particolare:

1. L’infiammazione riduce già il ferro sierico come parte della risposta immunitaria dell’ospite.

2. I microbi dotati di sistemi di captazione del ferro potrebbero competere ulteriormente per le risorse marziali, rendendo il ferro meno disponibile all’organismo.

3. L’effetto combinato potrebbe contribuire a iposideremia più marcata e a un peggioramento dei sintomi durante le fasi acute.

Sebbene attualmente non esistano evidenze cliniche dirette che colleghino l’attività microbica di sequestro del ferro all’aggravamento dei sintomi PANS/PANDAS, questa rimane un’ipotesi biologicamente fondata e meritevole di indagine.

PROPOSTA DI STUDIO

Questa ipotesi può essere esplorata mediante:

• Quantificazione dei geni KEGG/KO legati a biosintesi di siderofori e trasporto del ferro nei microbiomi di pazienti e controlli sani.

• Correlazione con biomarcatori dello stato marziale (es. ferritina, ferro sierico) e gravità clinica durante le riacutizzazioni.

Attraverso il sequenziamento shotgun metagenomico che utilizza The BioArte – MICROBIAL DIAGNOSTIC LABORATORY, è possibile identificare non solo le specie microbiche presenti, ma anche il loro potenziale funzionale, incluso il contributo all’omeostasi del ferro.

In uno studio pilota interno (non pubblicato), abbiamo osservato una maggiore abbondanza relativa di E. coli nei pazienti PANDAS rispetto ai controlli sani.

Ceppi di questa specie, noti per portare fattori di virulenza come il sistema chu per l’utilizzo dell’eme, potrebbero teoricamente contribuire alla ridotta biodisponibilità del ferro, interferendo sia con le fonti alimentari che con quelle endogene (come l’emoglobina).

Questo meccanismo, se confermato, potrebbe aiutare a spiegare alterazioni marziali osservate in alcuni pazienti e guidare nuovi approcci terapeutici mirati.

Biografia – Dr. Manuele Biazzo

Manuele Biazzo è un biologo molecolare, nutrizionista e divulgatore scientifico italiano noto per il suo lavoro pionieristico nello studio del microbiota umano e nelle applicazioni cliniche personalizzate basate sulla diagnostica molecolare avanzata presso i laboratori che ha fondato lui stesso.

Formazione
Ha conseguito un dottorato (PhD) in Biologia cellulare e molecolare presso l’ Univrersità di Bologna,  laurea magistrale in Biotecnologie Mediche presso l’Università degli Studi di Siena e ha proseguito la sua formazione approfondendo nutrizione, genomica applicata e tecnologia del microbioma.

Carriera professionale
La carriera del Dr. Biazzo unisce ricerca di base, innovazione biotecnologica e medicina traslazionale. Ha lavorato anche nel settore farmaceutico e ha maturato esperienze di ricerca internazionale, guidando progetti in vari Paesi e contesti clinici.

Ruoli principali

• Fondatore e CEO di The BioArte, un’azienda biotech focalizzata sulla ricerca e diagnostica del microbioma umano.

• Fondatore dell’ Institute of Microbiome and Applied Sciences, piattaforma dedicata ai probiotici personalizzati e all’educazione sul microbiota.

• Direttore Scientifico del Centro Toscano Microbiota e Longevità, centro scientifico per servizi clinici personalizzati sulla salute microbica.

Attività scientifiche
È autore e co-autore di numerose pubblicazioni scientifiche peer-reviewed e dirige progetti di ricerca in microbiologia, diagnostica molecolare e innovazione biotecnologica. I suoi studi affrontano temi come l’uso del trapianto fecale terapeutico, l’analisi avanzata del microbioma e l’interazione tra microbiota e salute sistemica.

Divulgazione e riconoscimenti
Biazzo è molto attivo nella divulgazione scientifica, intervenendo su media nazionali e internazionali per spiegare il ruolo del microbiota nella salute. È stato riconosciuto nel 2024 come “Malta’s Top Iconic Healthcare Leader” per il suo contributo all’innovazione nel biotech e nella medicina di precisione.

Approccio e visione
Il suo lavoro si sviluppa attorno all’idea che la salute umana possa essere migliorata attraverso analisi specifiche del microbioma e interventi personalizzati basati su dati molecolari, superando approcci generici e non mirati.

Per contattare il Dr. Biazzo potete scrivere a:  m.biazzo@thebioarte.com e mettere in copia la sua assitente servizi@thebioarte.com o scrivere al Centro Toscano Microbiota su whatsupp al +393759226629

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