Considerazioni farmacogenomiche sulla sicurezza dell’ibuprofene e del paracetamolo nei disturbi del neurosviluppo a genesi immuno-infiammatoria: l’interazione GxE cumulativa e il rischio da polimorfismi non caratterizzati

A cura del Dott. Vincenzo Pezzano

Considerazioni farmacogenomiche sulla sicurezza dell’ibuprofene e del paracetamolo nei disturbi del neurosviluppo a genesi immuno-infiammatoria: l’interazione GxE cumulativa e il rischio da polimorfismi non caratterizzati

Pharmacogenomic Safety Considerations for Ibuprofen and Paracetamol in Immune-Inflammatory Neurodevelopmental Disorders: Cumulative GxE Interaction and Risk from Uncharacterized Polymorphisms

Autore: Vincenzo Pezzano, Dott. Biologo Nutrizionista | ONB Sicilia A7506

Master Europeo in Citogenetica e Biologia Molecolare | Specializzazione in Nutrigenomica, Farmacogenomica ed Epigenetica

Consulente Tecnico di Parte (CTP) — Valutazione del Rischio Genomico in Ambito Civile e Penale

considerazioni sullo studio: Han VX et al. “In vitro ibuprofen has gene regulatory and anti-inflammatory properties in peripheral blood mononuclear cells of individuals with infection-provoked neurodevelopmental disorders.” Inflammopharmacology (2026). https://doi.org/10.1007/s10787-026-02282-7

Abstract

Lo studio di Han et al. (2026) fornisce un contributo esplorativo di interesse sulla modulazione trascrizionale dell’ibuprofene nei PBMC di bambini con disturbi del neurosviluppo a genesi infettiva (PANS/regressione autistica). Tuttavia, l’assenza di caratterizzazione farmacogenomica individuale, la mancata valutazione della funzionalità renale in follow-up, il confondimento irrisolto dalla polifarmacia cronica e la proposta non qualificata del paracetamolo come alternativa terapeutica introducono lacune di sicurezza clinica che riteniamo necessario segnalare. Nel presente contributo argomentiamo, su base farmacogenetica e fisiopatologica, che: (1) l’uso ripetuto di ibuprofene in assenza di genotipizzazione CYP2C9/SLCO1B1/ACE espone a rischio nefrotossico cumulativo non quantificato; (2) la firma trascrizionale osservata è compatibile con un effetto antistaminico indiretto mediato dall’inibizione PGE₂-dipendente della degranulazione mastocitaria, alternativo alla sola inibizione COX; (3) il paracetamolo, proposto dagli autori come alternativa, presenta un profilo di rischio da deplezione del glutatione (GSH) potenzialmente critico in soggetti con polimorfismi della via MTHFR/CBS/SUOX/SOD2 — frequentemente co-occorrenti nei profili genomici ASD/PANS — non valutato nello studio; (4) il framework GxE richiamato dagli autori impone, per coerenza metodologica, la considerazione dell’interazione cumulativa genetica che può invertire l’effetto antinfiammatorio dopo esposizioni ripetute.

Parole chiave: PANS · farmacogenomica · ibuprofene · paracetamolo · glutatione · MTHFR · CYP2C9 · rischio renale · GxE · istamina · polimorfismi

1. Premessa

Lo studio di Han et al. rappresenta un lavoro metodologicamente originale nell’applicare il sequenziamento RNA a singola cellula (scRNA-seq) allo studio degli effetti in vitro dell’ibuprofene sui PBMC di bambini con PANS e regressione autistica. Il framework Gene × Environment (GxE) viene correttamente evocato come contesto interpretativo. Tuttavia, l’invocazione del paradigma GxE obbliga, per coerenza interna, a considerare non solo le interazioni ambientali acute (l’infezione come trigger) ma anche le interazioni farmacologiche cumulative su un background genetico individuale che nello studio non viene caratterizzato. È su questa coerenza metodologica che si fondano le considerazioni che seguono.

2. Il confondimento da polifarmacia cronica: un bias strutturale non risolto

Il Caso 1 assume al momento del campionamento: aripiprazolo, metilfenidato, fluoxetina, clonidina, cannabidiolo (CBD) e azitromicina. Ciascuno di questi farmaci è documentato per effetti sull’espressione genica nei PBMC:

• Fluoxetina: modifica l’espressione di geni pro-infiammatori nei linfociti (Kubera et al. 2011, J Affect Disord).
• Aripiprazolo: ha effetti immunomodulatori diretti sulle cellule NK, esattamente le cellule maggiormente coinvolte nella firma GZMB/KLRC2/KLRC3 descritta nel Caso 1.
• Azitromicina cronica: rimodella il microbioma intestinale con effetti sistemici persistenti sul profilo immunitario innato, attraverso alterazione della produzione di acidi grassi a catena corta incluso l’acido propionico — curiosamente lo stesso metabolita epigenetico evocato dagli autori in discussione.
• CBD: ha effetti documentati su pathway interferoniche e ribosomiali in vitro, sovrapponibili a quelli attribuiti all’ibuprofene nella presente analisi.

Il disegno in vitro isola l’effetto acuto dell’ibuprofene aggiunto al campione, ma non elimina il confondimento cronico della polifarmacia sul trascrittoma basale. La firma “batterica” del Caso 1 potrebbe essere parzialmente o largamente attribuibile all’esposizione farmacologica cronica e non alla condizione PANS in sé. Questa limitazione viene riconosciuta dagli autori in una riga della discussione, ma non è accompagnata da alcuna analisi di sensibilità o stratificazione.

Inoltre, l’interazione farmaco-farmaco non è considerata: l’ibuprofene è un inibitore di CYP2C9, enzima coinvolto nel metabolismo di fluoxetina e CBD. L’inibizione competitiva può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, con effetti aggiuntivi sull’espressione genica immunitaria che l’analisi in vitro non è in grado di isolare. In assenza di genotipizzazione CYP2C9, non è possibile stimare l’entità di questa interazione.

3. Effetto antistaminico indiretto dei FANS: un meccanismo alternativo compatibile con i dati

Gli autori attribuiscono l’effetto terapeutico dell’ibuprofene principalmente alla modulazione delle vie COX-dipendenti con conseguente riduzione della neuroinfiammazione. Riteniamo che i dati presentati siano ugualmente compatibili con un meccanismo antistaminico indiretto, non esplorato nel disegno sperimentale.

L’ibuprofene inibisce COX-1 e COX-2, riducendo la sintesi di prostaglandina E₂ (PGE₂). PGE₂ è un potente facilitatore del rilascio di istamina dai mastociti e un amplificatore della degranulazione basofila attraverso il recettore EP3 (Schulman 2012, J Allergy Clin Immunol). Nei bambini con polimorfismi AOC1/DAO (ridotta catabolizzazione dell’istamina intestinale) o HNMT (ridotta metilazione intracellulare) o MAOA — polimorfismi ricorrenti nei profili genomici ASD — questa via è plausibilmente iperespressiva durante le infezioni, che sono già trigger indipendenti del rilascio di istamina per via diretta (IgE-mediata e non-IgE-mediata).

Le vie di citotossicità cellulare (granzyme, NK) e le firme interferoniche osservate nel Caso 1 e nel Caso 2 mostrano pattern sovrapponibili a quelli descritti nell’attivazione mastocitaria mediata da istamina a livello dei PBMC. L’ibuprofene a breve termine può ridurre la degranulazione mastocitaria con effetto funzionalmente analogo a quello di un antistaminico H1, producendo miglioramento sintomatico rapido — coerente con la finestra terapeutica di 2-6 ore osservata clinicamente.

Questa interpretazione non esclude quella degli autori, ma ha implicazioni cliniche rilevanti: se il meccanismo è (anche) antistaminico-indiretto, ci si aspetterebbe risposta agli antistaminici diretti, e l’uso di questi ultimi avrebbe un profilo di sicurezza renale ed epatica significativamente superiore in un contesto di uso ripetuto. Nessuno dei 18 casi aveva antistaminici in co-terapia e questo confronto non viene discusso. La misurazione dell’istamina plasmatica o urinaria e la genotipizzazione AOC1/HNMT avrebbero potuto stratificare questa ipotesi senza costi metodologici aggiuntivi rilevanti.

4. Rischio nefrotossico da ibuprofene in assenza di caratterizzazione farmacogenetica

L’uso ripetuto di ibuprofene è riportato in 16/18 pazienti, con alcuni in trattamento continuativo. Nessun dato di funzionalità renale viene presentato. Questo rappresenta una lacuna di sicurezza clinica reale, non meramente metodologica, in considerazione dei seguenti elementi:

4.1 Polimorfismi rilevanti e non caratterizzati

• CYP2C9 *2 e *3: riducono il metabolismo dell’ibuprofene, aumentando l’AUC plasmatica con conseguente maggiore inibizione delle prostaglandine renali (PGE₂, PGI₂) e rischio di vasocostrizione afferente renale. La prevalenza di CYP2C9*3 in popolazione europea è 5-15%.
• SLCO1B1 e ABCC2: varianti che riducono la clearance renale/epatica dei FANS aumentano l’esposizione sistemica cumulativa.
• ACE (inserzione/delezione) e AGT: polimorfismi che modulano la risposta vasocostrittoria renale all’inibizione delle prostaglandine. In soggetti con allele D dell’ACE, la riduzione delle prostaglandine renali da FANS può determinare ipoperfusione glomerulare in condizioni di stress infettivo.

4.2 Il contesto della terapia PANS aggrava il rischio

Il protocollo PANS standard prevede azitromicina in cicli ripetuti, e talvolta amoxicillina-clavulanato. I beta-lattamici sono causa documentata di nefrite interstiziale acuta immunomediata (Naughton 2008). La co-somministrazione di ibuprofene con antibiotici nefrotossici in bambini con polimorfismi che riducono la clearance renale dei FANS configura una combinazione di rischio additivo non valutata.

I bambini con PANS/ASD presentano frequentemente disbiosi intestinale con aumentata permeabilità epiteliale e traslocazione di lipopolisaccaridi (LPS). Questa condizione attiva il complemento e può potenziare la risposta infiammatoria renale all’inibizione delle prostaglandine. Il rischio renale in questo sottogruppo non è quindi equivalente a quello della popolazione pediatrica generale.

Si raccomanda che studi futuri in questa popolazione includano la misurazione longitudinale di creatinina, cistatina C e rapporto albumina/creatinina urinaria, con genotipizzazione minima di CYP2C9, SLCO1B1 e ACE I/D.

5. Il paracetamolo come alternativa: una proposta farmacogeneticamente non qualificata

Gli autori presentano il paracetamolo come alternativa “simile ma più debole” all’ibuprofene, basandosi su un singolo campione in vitro (Caso 1, una sola condizione). Nessun dato di sicurezza metabolica viene presentato per questa proposta. Riteniamo che questa indicazione, pur formulata in modo esplorativo, meriti una qualificazione farmacogenetica esplicita.

5.1 Metabolismo del paracetamolo e deplezione del glutatione

Il paracetamolo viene metabolizzato principalmente per coniugazione via UGT1A e SULT1A1, ma una quota — che aumenta con la dose, l’infiammazione cronica e varianti genetiche — viene ossidata da CYP2E1 e CYP3A4 a NAPQI (N-acetil-p-benzochinone immina). Il NAPQI è un elettrofilo altamente reattivo neutralizzato dal glutatione ridotto (GSH) attraverso coniugazione epatica (James et al. 2003, Science). In condizioni di GSH basalmente ridotto, anche dosi terapeutiche standard possono determinare stress epatotossico cumulativo.

5.2 Il contesto poligenico ASD/PANS riduce il margine di sicurezza in modo non lineare

Nei bambini con profili genomici ASD/PANS, è frequente la co-occorrenza di polimorfismi che agiscono in parallelo sulla stessa via di sintesi del GSH:

• MTHFR C677T / A1298C: riduce la produzione di 5-metiltetraidrofolato → riduzione della rigenerazione di metionina → riduzione della sintesi di cisteina via transulfurazione → GSH basalmente ridotto. James et al. (2006, Am J Med Genet) hanno documentato la riduzione del rapporto GSH/GSSG nei bambini con ASD, con forte associazione con MTHFR C677T.
• CBS (cistationina beta-sintasi, varianti ipofunzionanti): riduzione diretta della disponibilità di cisteina per la sintesi di GSH. CBS è l’enzima chiave della via di transulfurazione a valle di MTHFR.
• SUOX (solfito ossidasi, varianti): accumulo di solfiti con effetto pro-ossidante diretto che compete con il GSH disponibile, aumentando il carico ossidativo netto.
• SOD2 V16A (rs4880): ridotta capacità mitocondriale di smaltire i radicali superossido → aumento del carico ossidativo globale → ulteriore consumo del pool di GSH.
• CYP2E1 gain-of-function o induzione da infiammazione cronica: aumentata produzione di NAPQI anche a dosi standard di paracetamolo. L’infiammazione cronica è di per sé un induttore di CYP2E1 via NF-κB.
• IL-6 (polimorfismi pro-infiammatori o varianti IL6R): IL-6 è un induttore del CYP2E1 epatico via JAK-STAT3 (Renton et al. 2012, Drug Metab Dispos), creando un ciclo di potenziamento: infiammazione cronica → IL-6 ↑ → CYP2E1 ↑ → NAPQI ↑ → deplezione GSH → stress ossidativo → NF-κB ↑ → infiammazione cronica.

La criticità non è la singola dose terapeutica, ma l’uso ripetuto e ciclico in un bambino con GSH basalmente ridotto e neuroinfiammazione cronica attiva, che già di per sé accelera il turnover del GSH. In questo contesto, il margine di sicurezza del paracetamolo si restringe in modo non lineare, poiché i polimorfismi elencati non agiscono in serie ma in parallelo sullo stesso pool di GSH.

5.3 Il rischio coagulativo: plausibilità biologica e qualificazione epistemica

In soggetti con varianti pro-coagulative (Fattore V Leiden, varianti della protrombina G20210A), la deplezione di GSH da stress ossidativo cronico può attivare NF-κB con aumentata espressione del fattore tissutale — meccanismo documentato in contesti di infiammazione cronica. Tuttavia, la catena causale da deplezione di GSH indotta da paracetamolo a eventi coagulativi clinicamente rilevanti in bambini con PANS richiede una dimostrazione diretta che non è disponibile in letteratura. Formuliamo pertanto questo punto come ipotesi di rischio stratificato, non come affermazione causale, con l’indicazione che studi futuri dovrebbero includere la caratterizzazione delle varianti trombofiliche nei protocolli di sicurezza a lungo termine.

6. Reazioni avverse cardiovascolari e gastroenteriche dei FANS: una dimensione assente

Lo studio non menziona in alcun punto le reazioni avverse sistemiche dei FANS, limitandosi a segnalare che “nessun paziente ha presentato effetti collaterali significativi” in un contesto di osservazione aperta, senza strumentazione di monitoraggio. Riteniamo che questa affermazione richieda una qualificazione più articolata, in considerazione del profilo di rischio documentato in letteratura per l’uso ripetuto di FANS in popolazioni pediatriche con condizioni di base.

6.1 Rischio cardiovascolare

L’ibuprofene, come tutti i FANS non selettivi, inibisce COX-1 e COX-2 con effetti sul bilancio trombossano A₂ (TXA₂) / prostaciclina (PGI₂). La riduzione di PGI₂ — ad azione vasodilatatrice e antiaggregante — sposta l’equilibrio verso un profilo pro-trombotico e vasocostrittore. In bambini con polimorfismi pro-infiammatori di IL-6, IL-1β o TNF-α che già determinano un endotelio in stato di attivazione cronica, questo effetto può essere amplificato.

La letteratura in età adulta documenta aumento del rischio di eventi cardiovascolari con uso cronico di ibuprofene (Bhala et al. 2013, Lancet). Sebbene il rischio assoluto in età pediatrica sia più basso, l’uso prolungato e ripetuto — riportato in 16/18 pazienti, per anni, con alcuni in trattamento continuativo — in bambini con profili di rischio vascolare non caratterizzati (varianti ACE, AGT, PTGIS che codifica per la prostaciclina sintasi) giustifica almeno un monitoraggio della pressione arteriosa e della funzione cardiaca. Nessuna di queste misurazioni è riportata nello studio.

Va inoltre considerato che alcuni dei bambini assumevano stimolanti (metilfenidato) e antipsicotici (aripiprazolo, risperidone), entrambi con effetti cardiovascolari propri. La co-somministrazione con FANS che riducono PGI₂ in bambini con sistema cardiovascolare già sotto pressione farmacologica configura un profilo di interazione non valutato.

6.2 Rischio gastroenterologico e interazione con il microbiota compromesso

I FANS inibendo COX-1 riducono la sintesi di prostaglandine mucosali (PGE₂, PGI₂) che svolgono funzione citoprotettiva gastrica: stimolano la secrezione di muco e bicarbonato, mantengono il flusso ematico sottomucosale e riducono la secrezione acida. L’inibizione di questa protezione determina aumentata permeabilità della mucosa gastrica con rischio di gastrite erosiva, ulcera peptica e sanguinamento occulto, specialmente in uso ripetuto.

Questo rischio assume una dimensione peculiare nei bambini con PANS e ASD per una ragione strutturale che lo studio non considera: questa popolazione presenta pressoché universalmente alterazioni del microbiota intestinale e aumento della permeabilità intestinale. La disbiosi documentata in ASD include riduzione di Bifidobacterium, Lactobacillus e Faecalibacterium prausnitzii — produttori di butirrato con funzione barriera — e aumento di specie pro-infiammatorie come Clostridium perfringens e Desulfovibrio (Kang et al. 2019; Finegold et al. 2010). In questo contesto, la mucosa intestinale già infiammata e permeabile è strutturalmente più vulnerabile all’effetto erosivo dei FANS rispetto alla mucosa di un bambino sano.

L’aumento della permeabilità intestinale da FANS — documentato sia a livello gastrico che ileale (Bjarnason et al. 1993, Gastroenterology) — in un bambino con leaky gut già presente può ulteriormente amplificare la traslocazione di LPS e antigeni batterici in circolo, peggiorando paradossalmente il processo neuroinfiammatorio che l’ibuprofene si propone di contrastare. Questo meccanismo di retroazione negativa — FANS → permeabilità intestinale ↑ → LPS ↑ → neuroinfiammazione ↑ — non è mai discusso nello studio.

La segnalazione che nessun paziente ha presentato effetti avversi significativi va quindi contestualizzata: in assenza di calprotectina fecale, zonulina, endotossemia plasmatica e gastroscopia, il danno mucosale subclinico e l’aggravamento della disbiosi non sarebbero stati rilevabili con la sola osservazione clinica aperta.

7. Il microbiota compromesso come fattore di rischio strutturale: una premessa biologica non considerata

Una delle premesse biologiche più solide nei disturbi del neurosviluppo — e paradossalmente assente dalla discussione di Han et al. — è che la popolazione PANS/ASD non è una popolazione con un sistema gastroenterico integro su cui si innesta un’infezione occasionale. Al contrario, la disbiosi intestinale e l’alterazione della permeabilità della barriera intestinale sono tratti fenotipici quasi universali in questi bambini, con implicazioni dirette sul metabolismo dei farmaci e sul rischio di reazioni avverse.

7.1 Disbiosi in PANS/ASD: dati epidemiologici

Studi trasversali e longitudinali documentano in modo consistente che i bambini con ASD presentano alterazioni quantitative e qualitative del microbiota intestinale: riduzione significativa di produttori di butirrato (Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis), deplezione di Bifidobacterium longum e Lactobacillus rhamnosus, e proliferazione di Clostridium, Desulfovibrio e Candida. Questa architettura microbica alterata determina tre conseguenze rilevanti ai fini della valutazione dei FANS:

• Ridotta produzione di butirrato: il butirrato è il principale substrato energetico degli enterociti e il principale induttore dell’espressione delle tight junction. La sua carenza aumenta strutturalmente la permeabilità intestinale, rendendo la mucosa più vulnerabile all’azione erosiva dei FANS.
• Aumentata produzione di LPS e metaboliti pro-infiammatori: le specie Gram-negative in eccesso rilasciano LPS che, attraverso la barriera compromessa, attivano TLR4 a livello sistemico e cerebrale, amplificando la risposta neuroimmune e aumentando la suscettibilità alle esacerbazioni infettive.
• Alterato metabolismo degli xenobiotici: il microbioma partecipa attivamente al metabolismo di numerosi farmaci attraverso β-glucuronidasi batterica, sulfatasi e idrolasi. La disbiosi altera questi processi, modificando la biodisponibilità e la clearance di ibuprofene, paracetamolo e antibiotici in modo individualmente variabile e non prevedibile senza caratterizzazione del microbioma.

7.2 Impatto degli antibiotici del protocollo PANS sul microbiota

Il protocollo terapeutico PANS prevede cicli ripetuti di azitromicina e talvolta amoxicillina-clavulanato. Entrambi hanno effetti profondi sul microbiota intestinale: l’azitromicina riduce significativamente i Lactobacilli e i Bifidobatteri con effetti persistenti fino a 12 settimane dopo il ciclo (Fouhy et al. 2012); l’amoxicillina-clavulanato riduce la diversità alfa del microbioma con impatto sulle specie produttrici di acidi grassi a catena corta.

La somministrazione ciclica di ibuprofene in questo contesto di microbiota già compromesso da antibiotici ripetuti configura una pressione ambientale cumulativa sul sistema gastroenterico che va ben oltre l’inibizione delle COX. In un framework GxE coerente, il microbiota è un mediatore ambientale critico tra il genotipo dell’ospite e la risposta farmacologica. La sua assenza dal disegno sperimentale di Han et al. rappresenta quindi non solo una lacuna di sicurezza, ma un limite interpretativo fondamentale del modello proposto.

7.3 L’asse intestino-cervello come bersaglio non monitorato

La neuroinfiammazione nei bambini con PANS/ASD è alimentata in parte dall’asse intestino-cervello attraverso il nervo vago, la produzione di neurotrasmettitori microbici (GABA, serotonina, dopamina precursori) e la segnalazione LPS-TLR4. L’ibuprofene, riducendo l’infiammazione periferica, può modulare questo asse in senso positivo a breve termine. Tuttavia, il danno mucosale subclinico che può indurre — in un microbiota già alterato — può paradossalmente amplificare la segnalazione LPS-cerebrale nel medio termine, producendo un effetto bifasico non catturato da una finestra di osservazione acuta (Sudo et al. 2004, J Physiol; Sharon et al. 2016, Cell).

Raccomandiamo che studi futuri in questa popolazione includano: analisi del microbioma (16S rRNA e/o metagenoma shotgun) prima e dopo cicli terapeutici con FANS; misurazione della calprotectina fecale, della zonulina sierica e degli acidi grassi a catena corta fecali come indicatori di integrità della barriera; e correlazione tra il profilo del microbioma e la risposta clinica all’ibuprofene per identificare potenziali biomarcatori predittivi.

7b. Ipotermia da FANS in soggetti afebbrili: un rischio documentato e ignorato

Lo studio di Han et al. descrive l’ibuprofene come utilizzato sia durante le riacutizzazioni infettive — in presenza quindi di febbre — sia nella fase cronica “sintomatica”, e talvolta “al bisogno” (PRN) in assenza di riacutizzazione acuta. Questo secondo scenario clinico introduce un rischio termoregolatorio specifico che la letteratura ha documentato ma che lo studio non considera in nessuna forma: la possibilità di ipotermia paradossale da FANS in soggetti con temperatura corporea normale o già ridotta al baseline.

7b.1 Meccanismo fisiopatologico

L’ibuprofene esercita il suo effetto antipiretico attraverso l’inibizione della sintesi di PGE₂ ipotalamica, che è la molecola responsabile dell’elevazione del set-point termico nel nucleo preottico anteriore dell’ipotalamo (POAH). Questo meccanismo è condizionato dalla presenza di un set-point patologicamente elevato dalla febbre. Tuttavia, PGE₂ svolge anche un ruolo nella manutenzione della normotermia attraverso la modulazione tonica dei neuroni termosensibili del POAH (Ayoub et al. 2004, PNAS; Foster et al. 2016, Front Pharmacol). L’inibizione di COX-1 — che produce PGE₂ in modo costitutivo, indipendentemente dall’infiammazione — in un soggetto afebbrile può quindi abbassare il set-point al di sotto della normotermia, producendo ipotermia per riduzione della produzione di calore e aumento della dispersione periferica.

7b.2 Evidenza farmacovigilanza: il dato italiano e VigiBase

L’analisi del database italiano delle reazioni avverse spontanee (ADR) e di VigiBase — il database globale dell’OMS — ha identificato una segnale statisticamente significativo di ipotermia associata all’ibuprofene in età pediatrica. Fino al dicembre 2015 erano stati segnalati 19 casi nel database italiano (PRR 19,8; IC 95% 12,0–32,9) e 168 casi in VigiBase (IC 2,05; IC₀.₂₅ 1,82), con il 75% dei casi riguardanti bambini (età media 4,4 anni) (Menniti-Ippolito et al. 2016, Eur J Clin Pharmacol). Il PRR di 19,8 indica che l’ipotermia è segnalata quasi 20 volte più frequentemente con l’ibuprofene rispetto ad altri farmaci nel database, configurando un segnale di disproportionalità clinicamente rilevante.

Gli autori stessi dello studio di farmacovigilanza concludono che “clinicians and pharmacists but also parents should be aware that this risk is theoretical as not yet been confirmed”, riconoscendo la necessità di studi specifici. È significativo che questa segnalazione — proveniente dal database italiano, quindi particolarmente rilevante per la pratica clinica italiana — non sia mai citata o discussa in Han et al., nonostante l’ibuprofene venga proposto come trattamento ripetuto in una popolazione pediatrica vulnerabile.

7b.3 Suscettibilità aumentata nella popolazione PANS/ASD

La popolazione PANS/ASD presenta almeno tre caratteristiche che aumentano strutturalmente la suscettibilità all’ipotermia da FANS rispetto alla popolazione pediatrica generale:

• Disregolazione autonomica e termoregolazione alterata: I bambini con ASD presentano frequentemente disfunzione del sistema nervoso autonomo (SNA) con alterata vasomotricità periferica e ridotta efficienza della termoregolazione. La disregolazione autonomica, documentata anche in PANS sotto forma di sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS), riduce la capacità compensatoria dell’organismo di rispondere a un abbassamento del set-point ipotalamico indotto dai FANS.
• Polimorfismi delle prostaglandine e del recettore EP3: Varianti funzionali nei geni PTGS1 (COX-1), PTGS2 (COX-2) o nel recettore EP3 (PTGER3) possono alterare la sensibilità basale del POAH alle variazioni di PGE₂. In soggetti con varianti che già determinano una tonalità PGE₂ basalmente ridotta, l’ulteriore inibizione da FANS può produrre un abbassamento del set-point termico sproporzionato rispetto alla dose somministrata.
• Uso in fase cronica afebbrile: Lo studio stesso riporta che 2/18 pazienti usano l’ibuprofene nella “fase cronica per trattamento sintomatico del comportamento, al bisogno” e il Caso 1 lo usa durante esacerbazioni che “possono durare un mese” con miglioramento della durata di 2-6 ore, suggerendo somministrazioni multiple nella stessa giornata. In questo scenario — soggetto con temperatura normale o ridotta, che assume ibuprofene per effetti neuropsichiatrici — il rischio ipotermico non è teorico ma concretamente plausibile.

7b.4 Implicazioni cliniche dell’ipotermia in questo contesto

L’ipotermia, anche lieve (35,0–35,5 °C), ha conseguenze fisiologiche rilevanti in bambini con neuroinfiammazione: riduce la velocità di conduzione nervosa, aumenta la viscosità ematica (con implicazioni nei soggetti con varianti pro-coagulative), deprime la funzione immunitaria innata e può paradossalmente aumentare la permeabilità della barriera ematoencefalica. In un bambino con PANS in fase di esacerbazione, un episodio di ipotermia da FANS potrebbe essere interpretato erroneamente come aggravamento del quadro neurologico, ritardando la diagnosi e modificando inappropriatamente il trattamento.

Va inoltre considerato che il paracetamolo — proposto dagli autori come alternativa — condivide questo stesso rischio: è documentato che il paracetamolo somministrato in modo profilattico (cioè in soggetti afebbrili) produce una riduzione della temperatura corporea di entità analoga a quella del trattamento terapeutico, attraverso l’inibizione di COX-1 costitutiva (Ayoub et al. 2004). Il rischio ipotermico si applica quindi ad entrambi i farmaci discussi nello studio, ulteriormente amplificando le preoccupazioni sulla proposta di alternanza terapeutica.

Gli autori richiamano il paradigma GxE come contesto interpretativo dei disturbi del neurosviluppo. Questo paradigma ha tuttavia una conseguenza metodologica che lo studio non considera: l’effetto di un farmaco su un background genetico non è statico, ma può invertirsi in funzione dell’esposizione cumulativa e delle condizioni ambientali concomitanti.

In un contesto di uso ripetuto dell’ibuprofene (16/18 pazienti, alcuni in modo continuativo, per anni), le seguenti dinamiche GxE meritano considerazione:

• Induzione adattativa delle cicloossigenasi: L’inibizione ripetuta di COX-2 può determinare upregolazione compensatoria dell’enzima (Zidar et al. 2009). In soggetti con polimorfismi PTGS2 (COX-2) che già basalmente determinano iperattività enzimatica, questo meccanismo adattativo può ridurre progressivamente l’effetto antinfiammatorio e richiedere dosi crescenti.
• Effetto sul microbioma e acido propionico: Gli autori stessi citano l’acido propionico come metabolita epigenetico rilevante per la neuroinfiammazione. L’uso ripetuto di ibuprofene può alterare la composizione del microbioma intestinale, modificando la produzione locale di acido propionico. In un framework GxE, questa modifica ambientale si sovrappone al background genetico e può produrre effetti opposti in soggetti con polimorfismi che influenzano la sensibilità epigenetica (DNMT3A, TET2).
• Interazione cumulativa con la dose farmacologica totale: In bambini in polifarmacia cronica, l’ibuprofene non agisce come farmaco isolato. L’inibizione di CYP2C9 da parte dell’ibuprofene aumenta le concentrazioni di altri substrati metabolizzati dallo stesso enzima (fluoxetina, CBD, warfarin se presente). L’accumulo di questa interazione nel tempo configura un’esposizione farmacologica cumulativa non prevedibile senza modellistica individuale.
• Finestra temporale dell’effetto antinfiammatorio: Il dato clinico riporta una finestra terapeutica di 2-6 ore. Questo suggerisce un effetto prevalentemente farmacocinetico acuto, compatibile con la soppressione transitoria di PGE₂ o dell’istamina. L’effetto trascrizionale osservato in vitro a 24 ore potrebbe non riflettersi in un beneficio clinico sostenuto. La mancanza di studi time-course impedisce di valutare se le modifiche ribosomiali e di traduzione osservate persistano, si invertano o si esauriscano nel tempo.

Raccomandiamo che studi futuri nella popolazione PANS includano: (a) genotipizzazione PTGS2, DNMT3A, CYP2C9 per stratificare la risposta cumulativa; (b) misurazioni longitudinali (settimane 1, 2, 4, 8) degli stessi pathway trascrizionali studiati in vitro; (c) monitoraggio del microbioma con misura degli acidi grassi a catena corta fecali.

9. Tabella riassuntiva dei gap farmacogenomici e di sicurezza

10. Conclusioni

Lo studio di Han et al. (2026) apre una prospettiva di ricerca genuinamente rilevante sulla modulazione farmacotrascrizionale in un contesto di neuroinfiammazione pediatrica. Le nostre osservazioni non intendono sminuire il valore esplorativo del lavoro, ma segnalare che l’assenza di caratterizzazione farmacogenomica individuale e di monitoraggio sistemico trasforma alcune delle conclusioni del paper — in particolare la proposta del paracetamolo come alternativa e l’implicita sicurezza dell’uso ripetuto di ibuprofene — in affermazioni non completamente supportate dai dati presentati.

In un paradigma GxE coerente con quello invocato dagli stessi autori, ogni farmaco è un fattore ambientale che interagisce con un background genomico individuale e con un ecosistema microbico intestinale che nei bambini con PANS e ASD è strutturalmente alterato. L’omissione di entrambi questi livelli di analisi configura un gap di sicurezza che riteniamo necessario colmare prima che i risultati presentati possano tradursi in raccomandazioni cliniche.

In particolare, segnaliamo tre vulnerabilità strutturali della popolazione studiata che non trovano risposta nello studio: (1) la disbiosi intestinale pressoché universale in questi bambini rende la mucosa gastroenterica già compromessa e strutturalmente più vulnerabile all’erosione da FANS e al paradossale peggioramento dell’endotossiemia; (2) i profili poligenici frequenti in ASD/PANS (MTHFR, CBS, SUOX, SOD2, CYP2C9) riducono in modo non lineare i margini di sicurezza sia dell’ibuprofene che del paracetamolo, attraverso meccanismi renali, epatici e ossidativi; (3) l’uso concomitante di stimolanti, antipsicotici e antibiotici introduce un rischio cardiovascolare, metabolico e di alterazione del microbioma che non può essere valutato senza monitoraggio strumentale.

Auspicando un dialogo costruttivo con gli autori, proponiamo che studi futuri in questa area includano: genotipizzazione minima di CYP2C9, MTHFR, CBS, CYP2E1, AOC1 e SLCO1B1; monitoraggio longitudinale della funzionalità renale, epatica e cardiovascolare; misurazione del rapporto GSH/GSSG, dell’istamina plasmatica e degli indici di integrità intestinale (zonulina, calprotectina, LPS plasmatico) al basale e dopo trattamento; analisi del microbioma prima e dopo cicli terapeutici; e disegni time-course per valutare la persistenza degli effetti trascrizionali osservati e il possibile effetto bifasico mediato dall’asse intestino-cervello.

Riferimenti selezionati

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Dott. Vincenzo Pezzano

BIOGRAFIA

Il Dott. Vincenzo Pezzano è biologo iscritto all’Ordine Nazionale dei Biologi (ONB Sicilia, n. A7506), con un Master in Citogenetica e Biologia Molecolare e la qualifica di Consulente Tecnico d’Ufficio (CTU), conseguita attraverso il percorso formativo dell’Università degli Studi Guglielmo Marconi di Roma.

Si occupa da anni di epigenetica, polimorfismi funzionali, metabolomica e microbiota intestinale: studia cioè non solo come il DNA sia scritto, ma come venga “letto” dall’organismo momento per momento — e quale ruolo giochino i miliardi di microrganismi che abitano il nostro intestino in questo dialogo continuo.

In parole semplici, ogni persona ha un modo unico di trasformare ciò che mangia, respira e vive in molecole, ormoni, neurotrasmettitori.

E il microbiota è uno degli attori principali di questa trasformazione:

influenza l’infiammazione, il sistema immunitario e persino il comportamento. Capire questo processo significa capire perché due bambini con la stessa diagnosi possono rispondere in modo completamente diverso.

Un ambito che gli sta particolarmente a cuore è la farmacogenomica: la scienza che spiega perché uno stesso farmaco può essere molto efficace per un bambino e quasi inutile — o addirittura problematico — per un altro.

Integrare il profilo genetico con i dati metabolomici e lo stato del microbiota permette di costruire un quadro ancora più preciso, orientando scelte terapeutiche più mirate e sicure.

Per le famiglie che affrontano percorsi complessi come quelli legati a PANS e PANDAS, questa visione d’insieme può fare una differenza reale.

Per comprendere davvero come geni, ambiente e microbiota dialogano tra loro, il Dott. Pezzano ha costruito nel tempo una formazione volutamente trasversale: è chinesiologo, naturopata, ha studiato a lungo medicina tradizionale cinese, medicina antroposofica, pedagogia e macrobiotica — con particolare attenzione agli effetti del cibo sull’infiammazione, sull’ecosistema intestinale e sull’espressione genica.

È socio fondatore di Virdimura, associazione dedicata alla promozione della salute, e collabora attivamente con diverse realtà associative nell’ambito delle proprie competenze — convinto che il sapere scientifico diventi più utile quando viene condiviso e messo a disposizione delle comunità.

Il risultato è uno sguardo che non si ferma al dato di laboratorio, ma considera il bambino nella sua interezza:

il suo corpo, il suo ambiente, la sua storia e quella della sua famiglia.

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