Introduzione 

Molti genitori italiani hanno osservato reazioni inattese nei propri figli diagnosticati pans pandas, come ad esempio effetti paradosso, in seguito all’assunzione di psicofarmaci o di alti medicinali o integratori, nonostante le continue e persistenti prescrizioni formulate da medici altamente qualificati.

Hanno riportato che sono stati proprio loro, i genitori stessi, che dopo queste reazioni, hanno avviato un percorso di approfondimento per comprenderne le cause.

Grazie ad esami specifici prescritti da specialisti, hanno potuto ottenere risposte significative:

ad esempio i pannelli farmacogenetici hanno infatti evidenziato una particolare sensibilità del bambino/ragazzi a uno o più principi attivi.

Situazioni analoghe si sono verificate anche in relazione ad alcuni alimenti.

Per offrire un inquadramento autorevole su questo tema, ci siamo rivolti al Dott. Vincenzo Pezzano, chiedendogli di fornire spiegazioni e chiarimenti in merito.

A cura del Dott. Vincenzo Pezzano

La farmacogenetica non è solo una questione di DNA — vediamo come i geni e l’ambiente influenzano la risposta ai farmaci

Il nostro DNA non determina da solo come stiamo o come reagiamo alle cure. Ogni persona nasce con un patrimonio genetico unico, ma è l’interazione continua tra geni e ambiente — alimentazione, farmaci, infezioni, stress — a determinare il rischio reale di sviluppare effetti collaterali o risposte inefficaci ai trattamenti.

Cosa sono i geni (in parole semplici)

I geni sono “istruzioni” contenute nel DNA che dicono al nostro organismo come funzionare. Alcuni geni regolano anche come metabolizziamo i farmaci, cioè come li assorbiamo, trasformiamo ed eliminiamo.

Cosa sono i polimorfismi

Non tutti abbiamo gli stessi geni nella stessa forma. Piccole variazioni, chiamate polimorfismi, possono rendere un enzima:

• più lento

• più veloce

• o meno efficiente

Ad esempio, varianti nei geni come CYP2D6 o MTHFR possono cambiare completamente il modo in cui una persona risponde a un farmaco.

Questo significa che la stessa terapia può essere efficace per una persona e problematica per un’altra.

Perché l’ambiente è fondamentale

Qui entra in gioco il modello Gene × Ambiente (G×E).

Un polimorfismo da solo spesso non causa problemi. Ma quando si combina con:

• farmaci specifici

• dieta inadeguata

• infezioni (batteri o virus)

• stress ossidativo

può trasformarsi in un fattore di rischio reale.

Un polimorfismo infatti non è una sentenza.

Tuttavia quando il genotipo incontra l’ambiente sbagliato — farmaci, alimentazione, stress ossidativo, ecc… — il rischio cumulativo può moltiplicarsi in modo non lineare.

Ecco perché la farmaco/genomica non può prescindere dal contesto.

Attenzione a un equivoco importante

Virus, batteri e farmaci non creano nuovi polimorfismi genetici ereditabili.

Tuttavia possono:

• alterare il modo in cui i geni vengono “attivati” o “spenti” (epigenetica)

• sovraccaricare sistemi metabolici già fragili

• amplificare effetti negativi in presenza di varianti genetiche

In altre parole: non cambiano il DNA di base, ma cambiano come quel DNA funziona.

Perché la farmacogenetica è importante

Prescrivere un farmaco senza conoscere il profilo genetico di una persona è un po’ come guidare senza strumenti.

Due pazienti possono assumere lo stesso farmaco, ma avere:

• efficacia normale

• nessun effetto

• effetti collaterali anche importanti

Questo dipende spesso da differenze genetiche nei sistemi di metabolizzazione.

Il punto chiave

Il rischio non è determinato solo dai geni, né solo dall’ambiente, ma dalla loro interazione.

Rischio = Geni × Ambiente × Tempo

Ogni esposizione (farmaci, infezioni, dieta) può accumulare effetti nel tempo, soprattutto se non è compatibile con il profilo genetico individuale.

Quando si parla di farmaco/genomica, il pubblico tende a immaginare uno scenario binario:

hai il gene “sbagliato” oppure no.

La realtà molecolare è molto più sfumata — e molto più interessante.

Il rischio metabolico reale di un individuo non emerge dal genotipo isolato, ma dall’interazione continua tra quel genotipo e il suo ambiente biochimico, nutrizionale e farmacologico. Questo è appunto il modello GxE: Gene × Ambiente

Il modello GxE: l’equazione che cambia tutto

In genetica classica, il fenotipo è la somma di componenti genetiche e ambientali. Ma nel metabolismo reale — quello che conta per la sicurezza farmacologica — l’interazione non è additiva: è moltiplicativa. Un polimorfismo funzionale su CYP2D6 in un individuo che non assume farmaci substrato di quell’enzima non produce alcun danno osservabile. Lo stesso polimorfismo, in presenza di metilfenidato, un deficit di MTHFR e una dieta a basso folato, diventa un moltiplicatore di rischio.

Rischio Fenotipico = f(G) × f(E) × f(G×E) + ε Il termine f(G×E) — l’interazione genotipo-ambiente — è il fattore che la medicina standard ancora sottovaluta

Questo ha implicazioni dirette e concrete:

valutare il rischio farmacologico di un individuo senza conoscere il profilo dei polimorfismi funzionali rilevanti equivale a prescrivere senza dati.

Non è pratica clinica prudente — è navigazione senza strumenti.

Il rischio è stratificato:

dalla genetica al danno cumulativo Visualizzare il rischio come stratificato aiuta a capire perché la farmaco/genomica è necessaria ma non sufficiente da sola. I livelli si sommano — e in alcuni casi si moltiplicano

Nota metodologica:

Il modello GxE non è deterministico.

Identifica finestre di vulnerabilità individuale che permettono di modulare l’esposizione ambientale — farmacologica, nutrizionale, tossicologica — prima che il danno si accumuli.

È medicina preventiva con base molecolare.

I polimorfismi funzionali chiave: cosa valutare

Non tutti i polimorfismi hanno lo stesso peso clinico. Alcuni agiscono come amplificatori di rischio quando l’ambiente farmacologico non è congruente con il profilo enzimatico individuale.

Tre scenari clinici plausibili : lo stesso farmaco, tre destini diversi

Scenario A — Profilo genetico favorevole, ambiente controllato Bambino CYP2D6 metabolizzatore normale, MTHFR wild-type, DAO funzionale. Amoxicillina per otite: metabolizzazione regolare, nessuna reazione pseudo-allergica, ripristino del microbioma rapido. Il farmaco funziona come atteso. Il rischio GxE è basso

Scenario B — Polimorfismo presente, primo ciclo farmacologico Bambino con DAO deficit (rs10156191 eterozigote) + HLA-DQ2 positivo. Primo ciclo di amoxicillina: orticaria lieve, interpretata come allergia idiopatica. Non si esegue screening. L’interazione G×E rimane nascosta. Il rischio si accumula silenziosamente

Scenario C — Profilo complesso, esposizioni ripetute non valutate Bambino con MTHFR C677T omozigote + CYP2D6 *4/*4 (metabolizzatore lento) + COMT Val158Met. Sei cicli di antibiotici, metilfenidato introdotto per ADHD senza screening, paracetamolo per episodi febbrili ricorrenti. Il rischio cumulativo — G × E × tempo — è ormai elevato: neurotossicità, disbiosi cronica, stress ossidativo mitocondriale non compensato.

Perché il rischio è cumulativo, non puntuale

La medicina standard ragiona per episodio singolo: questo farmaco, questa dose, questa reazione immediata. La farmaco/genomica nel modello GxE ragiona in modo longitudinale. Ogni esposizione non valutata deposita un incremento di rischio sul substrato biologico individuale. La soglia clinica — il momento in cui il danno diventa osservabile — viene raggiunta non per un singolo evento, ma per l’accumulo di interazioni subcliniche. In termini epigenetici, alcune esposizioni farmacologiche ripetute e reiterate in presenza di polimorfismi funzionali possono indurre modificazioni stabili dell’espressione genica (metilazione, acetilazione istonica) che persistono ben oltre il ciclo terapeutico. Il danno non è solo biochimico: è informazionale.

Cosa significa nella pratica

Valutare un pannello farmaco/genomico prima di instaurare terapie croniche — o in presenza di reazioni avverse inspiegabili — non è medicina di lusso: è riduzione quantificabile del rischio iatrogeno.

I polimorfismi su CYP2D6, MTHFR, DAO, COMT, SOD2 e HLA sono oggi accessibili con costi contenuti e interpretazione standardizzata secondo le linee guida CPIC, DPWG 2024 e PharmGKB. Il profilo GxE del paziente è lo strumento.

La decisione clinica informata è l’obiettivo.

BIBLIOGRAFIA

Riferimenti selezionati Rieder MJ. (2018) Pediatric Clinics of North America · Agúndez JAG et al. (2012) PLoS ONE · van der Lee M et al. (2021) Am J Med Genetics Part B · Phillips EJ et al. (2018) Clin Pharmacol Ther · Relling MV & Evans WE. (2015) Nature · Pirmohamed M. (2014) Drug Metab Dispos · Comas-Basté O et al. (2020) Biomolecules

BIOGRAFIA

Il Dott. Vincenzo Pezzano è biologo iscritto all’Ordine Nazionale dei Biologi (ONB Sicilia, n. A7506), con un Master in Citogenetica e Biologia Molecolare e la qualifica di Consulente Tecnico d’Ufficio (CTU), conseguita attraverso il percorso formativo dell’Università degli Studi Guglielmo Marconi di Roma.

Si occupa da anni di epigenetica, polimorfismi funzionali, metabolomica e microbiota intestinale: studia cioè non solo come il DNA sia scritto, ma come venga “letto” dall’organismo momento per momento — e quale ruolo giochino i miliardi di microrganismi che abitano il nostro intestino in questo dialogo continuo.

In parole semplici, ogni persona ha un modo unico di trasformare ciò che mangia, respira e vive in molecole, ormoni, neurotrasmettitori.

E il microbiota è uno degli attori principali di questa trasformazione:

influenza l’infiammazione, il sistema immunitario e persino il comportamento. Capire questo processo significa capire perché due bambini con la stessa diagnosi possono rispondere in modo completamente diverso.

Un ambito che gli sta particolarmente a cuore è la farmacogenomica: la scienza che spiega perché uno stesso farmaco può essere molto efficace per un bambino e quasi inutile — o addirittura problematico — per un altro.

Integrare il profilo genetico con i dati metabolomici e lo stato del microbiota permette di costruire un quadro ancora più preciso, orientando scelte terapeutiche più mirate e sicure.

Per le famiglie che affrontano percorsi complessi come quelli legati a PANS e PANDAS, questa visione d’insieme può fare una differenza reale.

Per comprendere davvero come geni, ambiente e microbiota dialogano tra loro, il Dott. Pezzano ha costruito nel tempo una formazione volutamente trasversale: è chinesiologo, naturopata, ha studiato a lungo medicina tradizionale cinese, medicina antroposofica, pedagogia e macrobiotica — con particolare attenzione agli effetti del cibo sull’infiammazione, sull’ecosistema intestinale e sull’espressione genica.

È socio fondatore di Virdimura, associazione dedicata alla promozione della salute, e collabora attivamente con diverse realtà associative nell’ambito delle proprie competenze — convinto che il sapere scientifico diventi più utile quando viene condiviso e messo a disposizione delle comunità.

Il risultato è uno sguardo che non si ferma al dato di laboratorio, ma considera il bambino nella sua interezza:

il suo corpo, il suo ambiente, la sua storia e quella della sua famiglia.

Contatti:
Email: dott.vincenzopezzano@libero.it
Telefono: 329 0163378

I testi sono a cura del Dott. Vincenzo Pezzano e ne è garantita la responsabilità diretta.
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