INTRODUZIONE

Le alterazioni del microbiota intestinale, insieme a varianti genetiche coinvolte nei processi di detossificazione, metilazione, immunoregolazione e neurotrasmissione, modulano in modo significativo i meccanismi di neuroinfiammazione, con un impatto diretto su memoria, regolazione dell’umore e salute cerebrale.

Nelle sindromi PANS e PANDAS, sempre più evidenze cliniche e osservazioni sul campo suggeriscono una correlazione complessa e multifattoriale tra infezione, risposta immunitaria aberrante, disbiosi intestinale e vulnerabilità genetica individuale.

Molti genitori di bambini con PANS/PANDAS hanno inoltre rilevato, tramite esami clinici mirati, co-infezioni, alterazioni dei meccanismi di metilazione, detossificazione, metabolismo dell’istamina e presenza di polimorfismi genetici, spesso associati a quadri di MCAS e iperreattività sistemica e altro. Questi fattori sembrano modulare ulteriormente la risposta immunitaria e la capacità dell’organismo di compensare l’infiammazione cronica.

In questo scenario complesso, l’analisi del microbiota intestinale può rappresentare uno strumento avanzato per comprendere non solo la composizione microbica, ma anche le funzioni metaboliche e immunomodulatorie coinvolte, aprendo la strada a interventi nutrizionali e terapeutici altamente personalizzati.

Ne fa un accenno il Dr. Manuele Biazzo in una breve intervista riportata di seguito, realizzata da Stefania Lessio, Genitore e PANS/PANDAS Advocate.

Negli ultimi anni, molti genitori hanno osservato nei propri figli con PANS/PANDAS la presenza di problemi intestinali, infiammatori e metabolici.

Grazie al  confronto tra genitori italiani e internazionali, e all’analisi degli esami effettuati sui pazienti, oggi disponiamo non solo della diagnosi clinica, ma anche di evidenze cliniche supportate, in alcuni casi, da studi scientifici e spesso da sempre maggiori evidenze cliniche.
Possiamo affermare, quindi, che esiste una correlazione tra PANS/PANDAS e neuroinfiammazione, determinata da diversi fattori.

INTERVISTA:

al Dr. M. Biazzo

Biologo Molecolare, Nutrizionista e divulgatore Scientifico

DOMANDA: Stefania Lessio

Sappiamo che sono pervenuti da Lei circa una cinquantina di pazienti e che li sta seguendo per quello che concerne l’analisi del microbiota intestinale e non solo. Che idea si è fatto delle sindromi  pans pandas rispetto alla letteratura scientifica disponibile e se può accennare alla sua osservazione clinica rispetto alla coorte che sta seguendo?

RISPOSTA: Dr. M. Biazzo   

Sì, oggi possiamo dirlo con maggiore sicurezza rispetto al passato. PANS e PANDAS si collocano sempre più chiaramente all’interno di un modello di neuroinfiammazione immuno-mediata.

L’infezione – spesso da Streptococco nel caso di PANDAS – rappresenta il trigger iniziale, ma non è sufficiente da sola a spiegare la persistenza e la complessità del quadro clinico. Quello che osserviamo è una risposta immunitaria che, in alcuni bambini predisposti, rimane attivata nel tempo, coinvolgendo il sistema nervoso centrale attraverso meccanismi di neuroinfiammazione, attivazione microgliale e stress ossidativo.

Negli ultimi anni si è compreso che i trigger iniziali sono anche altri e a questo processo contribuiscono anche fattori sistemici, in particolare l’asse intestino–microbiota–cervello.

La letteratura scientifica più recente mostra come molti pazienti PANS/PANDAS presentino alterazioni gastrointestinali, infiammazione di basso grado e segnali di disbiosi intestinale. Non si tratta semplicemente di “problemi intestinali associati”, ma di un possibile sistema di modulazione della risposta immunitaria e neuroinfiammatoria.

Nella mia osservazione clinica, basata su una coorte di circa cinquanta pazienti che sto seguendo con un approccio integrato, emerge un quadro piuttosto coerente.

L’analisi del microbiota intestinale, e soprattutto delle sue funzioni metaboliche, mostra pattern ricorrenti: una riduzione delle vie associate a metaboliti protettivi come il butirrato e, al contrario, un arricchimento di vie che riflettono un microbiota più orientato verso fermentazioni rapide, metabolismo proteico e risposta allo stress ossidativo. È importante sottolineare che questi dati non indicano la presenza diretta delle molecole nel sangue o nelle feci, ma la presenza o assenza di specie microbiche e di capacità funzionali coinvolte nella loro sintesi. Questo ci permette di leggere il microbiota come un ecosistema che può favorire o attenuare l’infiammazione.

Confrontando questi dati con la letteratura, quello che colpisce è la convergenza: studi indipendenti descrivono nei PANS/PANDAS una combinazione di disbiosi, aumentata permeabilità intestinale, attivazione immunitaria e stress ossidativo. La mia esperienza clinica conferma che questi elementi sono spesso presenti contemporaneamente e che, quando non vengono considerati, i sintomi tendono a cronicizzarsi o a riacutizzarsi.

Questo non significa che il microbiota sia la causa primaria della malattia, né che l’intestino “spieghi tutto”. Significa però che il microbiota rappresenta un fattore modulante importante, capace di influenzare l’intensità e la durata della neuroinfiammazione.

In altre parole, l’infezione accende la miccia, ma l’ambiente immuno-metabolico dell’organismo – in cui l’intestino ha un ruolo centrale – può alimentare o spegnere l’incendio.

Oggi, quindi, il modello più realistico è quello di una patologia multifattoriale: genetica, infezione, risposta immunitaria, neuroinfiammazione e asse intestino–cervello.

Integrare questi livelli di lettura non solo è coerente con la letteratura scientifica più aggiornata, ma è anche ciò che, nella pratica clinica, permette di comprendere meglio l’eterogeneità dei pazienti PANS/PANDAS e di impostare percorsi terapeutici più mirati e personalizzati.

DOMANDA: Stefania Lessio

Può spiegare cosa accade dopo l’infezione da streptococco?

RISPOSTA: Dr. M. Biazzo 

In modo specifico, è stato dimostrato che questi autoanticorpi possono legarsi a componenti dei gangli della base, interferendo con recettori chiave della trasmissione dopaminergica, come i recettori D1 e D2.

Questo legame altera la normale comunicazione sinaptica e la regolazione del rilascio di dopamina, un neurotrasmettitore fondamentale per il controllo del comportamento, del movimento e dei circuiti ossessivo-compulsivi. È questo meccanismo che spiega l’esordio improvviso di sintomi come DOC, tic motori e vocali, labilità emotiva e cambiamenti comportamentali tipici dei PANDAS.

Accanto a questo processo autoimmune adattativo, si attiva anche una componente importante di immunità innata.

Nei pazienti PANS/PANDAS si osserva spesso un aumento di mediatori pro-infiammatori, come interleuchina-6 e TNF-alfa, insieme a segnali di stress ossidativo e di attivazione microgliale.

La microglia, che rappresenta il sistema immunitario residente del cervello, quando viene cronicamente stimolata entra in uno stato di attivazione persistente, contribuendo alla neuroinfiammazione e al mantenimento dei sintomi nel tempo.

In questo quadro complesso si inserisce anche il ruolo dell’intestino. Diversi studi, e anche la mia osservazione clinica, indicano che molti pazienti presentano una disbiosi intestinale, caratterizzata da ridotta biodiversità e da un aumento relativo di alcuni batteri Gram-negativi. Questo assetto favorisce il rilascio di lipopolisaccaride (LPS), una molecola altamente immunostimolante. L’LPS, attraversando una barriera intestinale più permeabile, può attivare i recettori TLR4 su macrofagi e monociti, amplificando la risposta infiammatoria sistemica.

Questo stato infiammatorio cronico influenza anche l’equilibrio delle risposte immunitarie adattative, con una tendenza verso profili Th1 e Th17 e una riduzione delle cellule T regolatorie, che normalmente hanno il compito di spegnere l’infiammazione. Il risultato è un abbassamento della soglia infiammatoria generale, che rende il sistema nervoso più vulnerabile e favorisce la persistenza della neuroinfiammazione anche dopo la risoluzione dell’infezione iniziale.

In sintesi, dopo l’infezione da streptococco nei PANDAS non osserviamo un singolo evento patologico, ma una cascata di processi interconnessi: autoimmunità, attivazione dell’immunità innata, stress ossidativo, neuroinfiammazione e modulazione intestinale. È l’interazione di questi livelli, più che uno solo di essi, a determinare la gravità, la durata e l’eterogeneità del quadro clinico.

DOMANDA: Stefania Lessio

Gli studi che lo streptococco è il fattore scatenante per Pandas mentre invece per la Pans intervengono altri fattori. Il principio è comunque il medesimo?

RISPOSTA: Dr. M. Biazzo

La sindrome PANS (Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome) è caratterizzata da un esordio improvviso di sintomi neuropsichiatrici (es. DOC, tic, regressione comportamentale) spesso in concomitanza con un’infezione acuta. Le infezioni agiscono da innesco della patologia, ma non ne sono l’unica causa scatenante.

Numerosi patogeni sono stati documentati come possibili trigger, tra cui batteri (ad esempio Streptococcus pyogenes del gruppo A, Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Staphylococcus aureus) e virus (Epstein–Barr, influenza H1N1, Coxsackie, Varicella-Zoster, SARS-CoV-2). In un ospite predisposto, l’esposizione a uno di questi agenti può precipitare un quadro PANS acuto. Tuttavia, a differenza di una semplice infezione transitoria, nella PANS il sistema immunitario del bambino reagisce in modo anomalo: meccanismi autoimmuni mediati da mimetismo molecolare portano alla produzione di autoanticorpi “cross-reattivi” contro antigeni neuronali. In particolare, antigeni microbici (come quelli dello streptococco) possono mimare strutture del sistema nervoso centrale, inducendo anticorpi che attraversano la barriera emato-encefalica e bersagliano regioni cerebrali (soprattutto i gangli della base).

Ciò determina un’attivazione neuroinfiammatoria persistente: anche dopo la risoluzione dell’infezione acuta, l’infiammazione continua a essere alimentata dagli autoanticorpi e da citochine pro-infiammatorie, con il risultato che l’organismo perde la capacità di “spegnere” autonomamente la risposta immunitaria aberrante.

Questo spiega la natura potenzialmente cronica e recidivante della sindrome: i sintomi possono riesacerbarsi in forma di flare immuno-infiammatori anche in assenza dell’agente infettivo iniziale. Negli ultimi anni è stato riconosciuto il ruolo centrale del microbiota intestinale nella modulazione della risposta immunitaria nella PANS. La disbiosi intestinale, con riduzione di batteri immunoregolatori (es. Bifidobacteriaceae, produttori di butirrato) e aumento di ceppi pro-infiammatori (es. Bacteroidaceae), determina una ridotta produzione di SCFA, in particolare butirrato. Questo compromette l’integrità della barriera intestinale, favorisce la traslocazione di antigeni e LPS nel circolo sistemico e attiva l’immunità innata tramite TLR4, inducendo uno stato infiammatorio sistemico cronico.

Attraverso l’asse intestino-cervello-immunità, tali alterazioni facilitano la permeabilità della barriera emato-encefalica e l’attivazione microgliale, promuovendo neuroinfiammazione persistente. Questa condizione è associata a disregolazione di neurotrasmettitori (dopamina, glutammato) e può spiegare la natura acuta e fluttuante dei sintomi neuropsichiatrici (es. tic, DOC, labilità emotiva) osservati nei pazienti PANS.

Fattori ambientali (muffe, micotossine, pesticidi, metalli pesanti) agiscono come co-trigger nei soggetti predisposti, aggravando la disbiosi, aumentando lo stress ossidativo e amplificando la risposta infiammatoria.

Nei bambini con vulnerabilità genetico-immunitaria e un microbiota poco resiliente, questi fattori possono precipitare o mantenere il quadro clinico.

La comprensione della natura immuno-neuro-infiammatoria della PANS implica un approccio clinico integrato. L’analisi del microbiota e della risposta infiammatoria sistemica è essenziale per la valutazione del paziente. Interventi mirati alla modulazione del microbiota (dieta, probiotici, prebiotici, trapianto fecale) rappresentano strategie terapeutiche centrali da affiancare ai trattamenti immunomodulatori convenzionali. Una visione sistemica che integri infezioni, immunità, microbiota e co-fattori ambientali è fondamentale per migliorare la prognosi.

DOMANDA: Stefania Lessio

Pans Pandas sono quadri clinici in cui noi genitori siamo arrivati a comprendere che non è solo un problema di autoanticorpi, corretto?

RISPOSTA: Dr. M. Biazzo

Esatto, è corretto. Oggi sappiamo che PANS e PANDAS non possono essere spiegati solo dal modello degli autoanticorpi. Quello autoimmune è certamente un meccanismo importante, soprattutto nella fase di esordio, ma non esaurisce la complessità del quadro clinico.

Come accennavo precedentemente, in parallelo, e in modo spesso persistente nel tempo, si osserva una iperattivazione dell’immunità innata, con aumento di citochine pro-infiammatorie come interleuchina-6 e TNF-α, insieme a un incremento dello stress ossidativo. Questo stato infiammatorio cronico crea un ambiente biologico che mantiene il sistema nervoso in una condizione di allerta continua.

In questo contesto, la microglia – che rappresenta il principale sistema immunitario del cervello – tende ad attivarsi in modo eccessivo o prolungato. Una microglia cronicamente attivata non solo risponde a un’aggressione, ma può diventare essa stessa una fonte di mediatori infiammatori, contribuendo alla neuroinfiammazione e alla persistenza dei sintomi neuropsichiatrici, anche quando il trigger infettivo iniziale non è più presente.

Questo aiuta a spiegare perché alcuni bambini continuino a presentare sintomi fluttuanti o recidivanti nel tempo, nonostante la negativizzazione degli esami infettivi o la riduzione dei titoli anticorpali. Il problema, in questi casi, non è più soltanto l’autoanticorpo, ma un assetto immuno-infiammatorio alterato che coinvolge più livelli: periferico, centrale e metabolico.

Per questo oggi parliamo sempre più di PANS/PANDAS come di quadri multifattoriali, in cui autoimmunità, immunità innata, stress ossidativo e modulazione dell’asse intestino–cervello interagiscono tra loro. È questa visione integrata che permette di comprendere meglio l’esperienza dei genitori e la variabilità clinica dei pazienti, e che apre la strada a strategie terapeutiche più complete e personalizzate.

DOMANDA: Stefania Lessio

Dove entra in gioco il microbiota intestinale?

RISPOSTA: Dr. M. Biazzo 

Il microbiota intestinale entra in gioco comemodulatore fondamentale del sistema immunitario, più che come causa primaria della malattia. L’intestino è il principale organo immunitario dell’organismo e il microbiota contribuisce in modo decisivo a mantenere l’equilibrio tra infiammazione e tolleranza.

Nei pazienti PANS/PANDAS, sia in letteratura sia nella nostra osservazione clinica, si riscontra frequentemente una riduzione della biodiversità microbica e una disbiosi caratterizzata da un aumento relativo di batteri Gram-negativi. Questo assetto è rilevante perché i Gram-negativi rilasciano lipopolisaccaridi, o LPS, molecole fortemente immunostimolanti. In presenza di una barriera intestinale più permeabile, l’LPS può entrare nel circolo sistemico e attivare i recettori TLR4 su macrofagi e monociti, amplificando la risposta infiammatoria e contribuendo all’attivazione neuroimmune.

Un elemento nuovo che emerge dalle analisi più recenti, e che va considerato preliminare e da confermare, riguarda però non solo la composizione del microbiota, ma soprattutto il suo profilo funzionale. In particolare, osserviamo una riduzione delle vie microbiche associate alla produzione di metaboliti antinfiammatori, come il butirrato, e parallelamente un arricchimento di vie metaboliche che riflettono un microbiota più orientato verso fermentazioni rapide e risposte allo stress ossidativo. Questo dato non indica la presenza diretta delle molecole, ma segnala la presenza o l’assenza di specie microbiche chiave e dei loro geni, coinvolti in queste funzioni.

Questo aspetto è rilevante perché il butirrato e altri metaboliti prodotti dal microbiota svolgono un ruolo cruciale nel mantenimento della barriera intestinale e nella promozione della tolleranza immunologica. La loro riduzione funzionale può abbassare la soglia infiammatoria, rendendo l’organismo più reattivo agli stimoli immunitari. Allo stesso tempo, un microbiota meno orientato alla produzione di metaboliti protettivi può contribuire a mantenere uno stato di infiammazione di basso grado, che si riflette anche a livello del sistema nervoso centrale.

In sintesi, il microbiota intestinale nei PANS/PANDAS non appare solo “alterato”, ma funzionalmente sbilanciato. Questo è un dato emergente, che necessita di ulteriori conferme con studi metabolomici diretti e follow-up longitudinali, ma che apre una prospettiva nuova: il microbiota come regolatore dinamico della neuroinfiammazione, capace di influenzarne l’intensità e la persistenza nel tempo.

Nel valutare il microbiota intestinale, non basta identificare “quali” batteri sono presenti: è fondamentale capire anche “cosa sanno fare”. Questo si ottiene analizzando i geni che ogni ceppo porta con sé, in particolare quelli che influenzano il rapporto ospite-microbo: i fattori di virulenza, i metabolismi funzionali e i geni di resistenza agli antibiotici.

I fattori di virulenza sono geni che permettono ai batteri di aderire meglio alle cellule dell’ospite, invaderne i tessuti o evadere il sistema immunitario. Un meccanismo cruciale, spesso sottovalutato, è il sequestro del ferro: alcuni batteri producono molecole chiamate siderofori per catturare il ferro presente nell’organismo. Il ferro è essenziale per molte funzioni fisiologiche dell’ospite (es. trasporto di ossigeno, attività enzimatica), ma anche per i batteri stessi. Quando un batterio sequestra il ferro, lo rende indisponibile per l’ospite, contribuendo a disfunzioni immunitarie e metaboliche.

Ad esempio, Escherichia coli – specie frequentemente rilevata nei pazienti PANS/PANDAS – può esprimere geni come:

• fimH, che favorisce l’adesione alle cellule intestinali;

• fes, che scinde siderofori per rilasciare ferro intracellulare al batterio;

• ybtA, che regola la produzione di yersiniabactina, un sideroforo ad alta affinità per il ferro.

La semplice presenza di questi geni non equivale a malattia, ma se associata ad altri segni clinici può fornire indizi rilevanti su fenomeni infiammatori o neurocomportamentali in corso.

Per ottenere queste informazioni, servono analisi metagenomiche: tecniche che leggono l’intero DNA batterico (e non solo l’RNA 16S, utile solo per identificare le specie). Grazie a queste analisi è possibile:

• conoscere imetabolismi attivi nel microbiota (es. produzione di neurotrasmettitori o SCFA),

• individuaregeni di resistenza agli antibiotici,

• valutare lacapacità reale dei batteri di influenzare la salute dell’ospite.

In sintesi, passare dalla semplice “foto” del microbiota alla sua funzione genetica e metabolica è oggi essenziale per una valutazione clinica più completa e utile alla personalizzazione delle terapie.

DOMANDA: Stefania Lessio

Ci sono vari esami in grado di rilevare le popolazioni batteriche e virali e altro quindi le chiedo come fanno i genitori a comprendere qual è il migliore e a quale professionista affidarsi? E’ possibile individuare la SIBO con l’analisi del microbiota?

RISPOSTA: Dr. M. Biazzo 

Questa è una domanda molto importante, perché oggi i genitori si trovano di fronte a molte proposte diagnostiche diverse e spesso non è semplice orientarsi.

Il primo punto da chiarire è che non tutte le analisi del microbiota forniscono lo stesso tipo di informazione, e soprattutto non tutte sono adatte a interpretare quadri complessi come i PANS/PANDAS.

Per comprendere realmente una disbiosi articolata non basta sapere se un singolo batterio è “alto” o “basso”. È necessario utilizzare analisi che siano in grado di rilevare l’intero patrimonio genetico del microbiota, e non solo una sua porzione. Questo tipo di approccio permette di identificare non solo le specie batteriche, ma anche i ceppi, i virus, i batteriofagi e, soprattutto, le funzioni metaboliche svolte da quell’ecosistema microbico.

Questo aspetto è cruciale perché, come abbiamo discusso, nei PANS/PANDAS ciò che emerge non è soltanto una variazione di composizione, ma un assetto funzionale alterato del microbiota: alcune vie metaboliche risultano ridotte, altre arricchite, e sono queste funzioni che modulano l’infiammazione, la permeabilità intestinale e il dialogo con il sistema immunitario e nervoso.

Nella mia pratica clinica utilizziamo un approccio chiamato analisi metagenomica shotgun, che consente di sequenziare tutto il DNA microbico presente nel campione. Questo permette una visione molto più completa e integrata del microbiota, ed è lo strumento che ci ha consentito di osservare pattern ricorrenti nei pazienti PANS/PANDAS che sto seguendo.

Naturalmente non è l’unica tecnologia esistente, e ci sono anche altri laboratori qualificati che utilizzano approcci simili; l’importante è che l’analisi non sia limitata a pochi gruppi batterici o a singoli marker.

L’ importante poi è passare da un semplice referto ad un’ interpretazione completa che possa essere la base per accorgimenti nutrizionali e se necessario introdurre integratori e probiotici.

Per quanto riguarda la SIBO, è importante fare chiarezza. L’analisi del microbiota fecale non è lo strumento diagnostico di riferimento per identificare la SIBO, perché la SIBO è una condizione che riguarda il tenue, mentre il campione fecale riflette principalmente il microbiota del colon. I test più utilizzati per la diagnosi di SIBO restano i breath test (al lattulosio o al glucosio), che misurano la produzione di idrogeno, metano e, più recentemente, solfuro di idrogeno.

Detto questo, l’analisi del microbiota può comunque fornire indizi indiretti di uno stato compatibile con SIBO, come un eccesso di batteri fermentativi atipici, un arricchimento di vie metaboliche associate a fermentazioni rapide o alla produzione di gas, oppure una riduzione dei batteri tipicamente colonici produttori di metaboliti benefici. Questi segnali non fanno diagnosi di SIBO, ma possono orientare il clinico a richiedere ulteriori accertamenti mirati.

Infine, rispetto alla scelta del professionista, il consiglio è quello di affidarsi a figure che abbiano una visione integrata: non solo competenze sul microbiota, ma anche una comprensione dei meccanismi immunitari, neurologici e metabolici coinvolti nei PANS/PANDAS. Il valore dell’analisi non sta nel referto in sé, ma nella capacità di interpretarlo nel contesto clinico del bambino, evitando letture semplicistiche o interventi standardizzati.

In sintesi, per i genitori non è importante “fare tanti esami”, ma fare l’esame giusto, interpretato dalla persona giusta, all’interno di un percorso clinico strutturato. È questo che permette di trasformare un dato complesso come quello del microbiota in uno strumento realmente utile per la comprensione e la gestione della malattia.

DOMANDA: Stefania Lessio

Quali sono state le principali differenze tra pazienti e controlli sani?

RISPOSTA: Dr. M. Biazzo 

Le differenze principali che abbiamo osservato riguardano sia la struttura sia la funzionalità del microbiota intestinale. In primo luogo, nei pazienti PANS/PANDAS emerge una riduzione significativa della alpha diversity, cioè della diversità microbica all’interno del singolo individuo. In termini semplici, questo significa che l’ecosistema intestinale è meno ricco di specie differenti. Una bassa alpha diversity è considerata un indice di fragilità ecologica, perché un microbiota meno vario è anche meno stabile e meno capace di adattarsi agli stress, come infezioni, antibiotici o infiammazione.

In secondo luogo, analizzando la beta diversity, osserviamo una chiara separazione tra il gruppo dei pazienti PANS/PANDAS e i controlli sani. Questo indica che il microbiota dei pazienti non è semplicemente “più povero”, ma strutturalmente diverso: segue una traiettoria distinta rispetto a quella dei soggetti sani.

Un dato importante è che questa disbiosi non è spiegabile solo dall’uso di antibiotici. Anche considerando la storia clinica, il pattern che emerge è più complesso e suggerisce un’alterazione dell’ecosistema intestinale che va oltre l’effetto transitorio di una terapia antibiotica. Nel complesso, questi elementi indicano un microbiota meno resiliente, meno funzionale e più suscettibile a sostenere uno stato infiammatorio cronico.

DOMANDA: Stefania Lessio

Alcune specie microbiche risultano particolarmente rilevanti?

RISPOSTA: Dr. M. Biazzo 

Sì. Da una prima osservazione dei dati, che va considerata preliminare, abbiamo rilevato la presenza significativa – in media, anche se non in tutti i campioni – di specie come Escherichia coli ed Eggerthella lenta, che sembrerebbero costituire una parte ricorrente del core microbiota nei pazienti PANS/PANDAS. Inoltre, emergono tracce di microrganismi non completamente caratterizzati, che indicano la presenza di batteri ancora poco conosciuti e che meritano ulteriori approfondimenti.

Per quanto riguarda Escherichia coli, è importante ricordare che non è di per sé un patogeno, ma alcune sue varianti rappresentano una fonte costante di endotossine, in particolare LPS, che possono mantenere attivata l’immunità innata. Eggerthella lenta, invece, è una specie particolarmente interessante perché interagisce con il metabolismo delle catecolamine e del triptofano, ed è in grado di produrre ammine biogene, come la tiramina. Queste molecole possono influenzare l’umore, il sistema nervoso e lo stato infiammatorio.

Queste prime evidenze aiutano a dare un riscontro biologico a ciò che il paziente sperimenta clinicamente. Non significano che una singola specie “causi” i sintomi, ma che un certo assetto microbico può contribuire al quadro complessivo. Proprio per questo, in molti casi è possibile intervenire in modo mirato attraverso integrazioni specifiche e una dieta personalizzata, costruita sulla base del profilo individuale.

DOMANDA: Stefania Lessio

Molti genitori riscontrano anche problemi di istamina e MCAS. C’è un collegamento?

RISPOSTA: Dr. M. Biazzo 

Sì, esiste un collegamento plausibile e clinicamente rilevante.

Faccio un esempio concreto: anche se Eggerthella lenta non è un grande produttore diretto di istamina, la sua presenza può alterare l’equilibrio dell’ecosistema intestinale, favorendo la crescita o l’attività di batteri produttori di ammine biogene.

In soggetti con una predisposizione genetica, una ridotta capacità di detossificazione, alterazioni della metilazione o deficit degli enzimi deputati alla degradazione dell’istamina, questo assetto può facilitare quadri di istaminosi o MCAS, con sintomi che possono essere sia sistemici sia neurologici. Esistono inoltre pazienti che presentano già una difficoltà primaria nella gestione dell’istamina alimentare, e in questi casi è fondamentale capire quale tipo di istamina scatena i sintomi e da dove origina.

Spesso si ricorre agli antistaminici per tamponare il problema, ma questo approccio non interviene sulla causa. L’esperienza clinica mostra che quando si lavora sull’origine del disturbo – microbiota, dieta, capacità di degradazione – si possono osservare miglioramenti significativi. Nella mia esperienza diretta, anche nei pazienti PANS/PANDAS emerge una correlazione chiara tra ciò che osserviamo nel microbiota intestinale e la comparsa di sintomi neuropsichiatrici e sistemici.

DOMANDA: Stefania Lessio

Dalle osservazioni dei suoi pazienti emergono anche alterazioni metaboliche?

RISPOSTA: Dr. M. Biazzo 

Sì, emergono in modo abbastanza coerente. A livello funzionale osserviamo una riduzione delle vie associate alla produzione di butirrato, un aumento di quelle legate al lattato, una maggiore capacità di modulare la serotonina intestinale e un incremento delle vie associate alla produzione di TMAO. È fondamentale chiarire che non stiamo misurando direttamente queste molecole, ma la capacità del microbiota di produrle, quindi la presenza o assenza di specie e funzioni coinvolte.

Il butirrato è essenziale per la salute della barriera intestinale e per il controllo dell’infiammazione. Una sua riduzione funzionale suggerisce una barriera più fragile. Il lattato, quando prevale, indica una fermentazione sbilanciata che può favorire infiammazione mucosale. La serotonina intestinale riflette un’interazione complessa tra microbiota, sistema nervoso enterico e immunità. La TMAO è un indicatore di metabolismo microbico-dietetico associato a infiammazione sistemica.

Per quanto riguarda l’integrazione di butirrato, è importante chiarire che non è sempre la soluzione ideale. In alcuni casi, introdurlo dall’esterno può non essere utile o addirittura controproducente, perché il problema non è la mancanza della molecola in sé, ma l’assenza dei batteri che dovrebbero produrla in modo fisiologico. In presenza di disbiosi fermentative, un eccesso di SCFA può peggiorare i sintomi. Per questo è spesso preferibile lavorare sul microbiota, piuttosto che “forzare” l’integrazione.

Lo stesso vale per i probiotici: non vanno scelti in modo generico. Un probiotico non mirato può alterare ulteriormente un equilibrio già delicato. L’intervento deve essere selettivo e graduale, per accompagnare il microbiota verso una funzione più fisiologica.

DOMANDA: Stefania Lessio

Alla luce di tutto questo, perché è così importante la personalizzazione della terapia con probiotici o integratori in genere?

RISPOSTA: Dr. M. Biazzo 

Perché ogni bambino è biologicamente diverso. Ogni paziente presenta una disbiosi specifica, un profilo genetico unico, una diversa capacità di metilazione, detossificazione e risposta immunitaria.

NON ESISTONO PROBIOTICI, INTEGRATORI O DIETE CHE FUNZIONINO ALLO STESSO MODO PER TUTTI.

Un approccio standardizzato rischia di essere inefficace o, in alcuni casi, dannoso. La terapia deve essere personalizzata, graduale e inserita in un contesto multidisciplinare, che tenga conto dell’intero quadro clinico.

Probiotici e butirrato sono noti per i loro effetti positivi sull’equilibrio intestinale e sull’immunità locale:

i primi aiutano a ristabilire l’eubiosi, il secondo è un metabolita essenziale per l’integrità della mucosa e la modulazione dell’infiammazione.

Tuttavia, la loro somministrazione standardizzata, senza una valutazione individuale, può comportare rischi clinici, soprattutto in soggetti vulnerabili.

In condizioni di mucosa infiammata, alti livelli di butirrato possono ostacolare la rigenerazione epiteliale e aggravare l’infiammazione. Dosi eccessive, in particolare sotto forma esogena, possono risultare lesive.

Analogamente, l’impiego indiscriminato di probiotici può causare disbiosi secondaria, sovracrescita batterica (es. SIBO), accumulo di metaboliti neurotossici (es. D-lattato) e sintomi come gonfiore o brain fog.

Tali evidenze sottolineano l’importanza della personalizzazione terapeutica:

come l’antibiogramma guida la scelta degli antibiotici, anche la selezione di probiotici o SCFA dovrebbe basarsi sull’analisi del microbiota individuale. Ogni paziente ha un ecosistema microbico unico; un intervento utile per uno potrebbe essere inefficace o dannoso per un altro. Tecnologie come il sequenziamento del microbioma consentono di orientare la scelta dei ceppi, quantità e durata del trattamento.

L’età è un ulteriore parametro critico: il microbiota si sviluppa rapidamente nei primi anni di vita, rendendo inappropriata la somministrazione di dosi pediatriche a bambini più grandi o adulti. Ceppi formulati per i lattanti, come Lactobacillus reuteri DSM 17938, potrebbero non avere efficacia o dosaggio adeguato per età successive. Le linee guida raccomandano invece l’uso mirato di ceppi specifici in base alla condizione clinica e all’età.

DOMANDA: Stefania Lessio

Può spiegarci quali sono le disbiosi che ha rilevato nei pazienti pans pandas?

RISPOSTA: Dr. M. Biazzo 

Nei pazienti PANS/PANDAS osserviamo diversi tipi di disbiosi: riduzione dei batteri produttori di butirrato, aumento di specie opportunistiche Gram-negative, assetti fermentativi sbilanciati e alterazioni delle vie metaboliche legate alle ammine biogene e allo stress ossidativo. In alcuni casi prevale una disbiosi fermentativa, in altri una disbiosi putrefattiva o mista. L’obiettivo dell’intervento non è “eliminare” batteri, ma modulare l’ecosistema, favorendo le funzioni protettive e riducendo quelle pro-infiammatorie attraverso dieta, prebiotici, probiotici selettivi e integrazione mirata.

DOMANDA: Stefania Lessio

Qual è il messaggio più importante per le famiglie?

RISPOSTA: Dr. M. Biazzo 

Che PANS/PANDAS non è una colpa, non è una condizione immaginaria e non è solo psicologica.

È una condizione biologica complessa, con basi immunologiche, neurologiche e metaboliche reali. Richiede ascolto, competenze e un approccio integrato. La ricerca, sebbene andrebbe condotta da più gruppi, sta finalmente dando un fondamento scientifico a ciò che i genitori osservano da anni, e questo rappresenta un passo fondamentale verso una presa in carico più adeguata e rispettosa dei pazienti e delle loro famiglie. Io devo ammettere che ho deciso di affrontare questa ricerca spinto dalle famiglie dei pazienti e non da fondi predisposti a tale scopo, spero che questo nostro sforzo possa essere l’inizio di studi più approfonditi fatti in collaborazioni con altre strutture, e qualora non fosse così, noi non smetteremo mai di andare avanti in questa direzione, la ricerca andrà avanti.

PER MEDICI O GENITORI: se desiderate approfondire lo studio del Dr. Biazzo e le sue evidenze scientifiche su Pans Pandas cliccate il seguente link https://youtube.com/watch?v=swzJdk147yQ&feature=shared per vedere questo breve video

Ringrazio a nome di tutti i genitori il Dr. Manuele Biazzo per l’intervista concessa, per la Sua disponibilità, competenza e pazienza con cui si dedica a noi genitori.

Stefania Lessio

Co-Founder Panspandasmed – Pans Pandas Advocate in Italia

Biografia – Dr. Manuele Biazzo

Manuele Biazzo è un biologo molecolare, nutrizionista e divulgatore scientifico italiano noto per il suo lavoro pionieristico nello studio del microbiota umano e nelle applicazioni cliniche personalizzate basate sulla diagnostica molecolare avanzata presso i laboratori che ha fondato lui stesso.

Formazione
Ha conseguito un dottorato (PhD) in Biologia cellulare e molecolare presso l’ Univrersità di Bologna,  laurea magistrale in Biotecnologie Mediche presso l’Università degli Studi di Siena e ha proseguito la sua formazione approfondendo nutrizione, genomica applicata e tecnologia del microbioma.

Carriera professionale
La carriera del Dr. Biazzo unisce ricerca di base, innovazione biotecnologica e medicina traslazionale. Ha lavorato anche nel settore farmaceutico e ha maturato esperienze di ricerca internazionale, guidando progetti in vari Paesi e contesti clinici.

Ruoli principali

• Fondatore e CEO di The BioArte, un’azienda biotech focalizzata sulla ricerca e diagnostica del microbioma umano.

• Fondatore dell’ Institute of Microbiome and Applied Sciences, piattaforma dedicata ai probiotici personalizzati e all’educazione sul microbiota.

• Direttore Scientifico del Centro Toscano Microbiota e Longevità, centro scientifico per servizi clinici personalizzati sulla salute microbica.

Attività scientifiche
È autore e co-autore di numerose pubblicazioni scientifiche peer-reviewed e dirige progetti di ricerca in microbiologia, diagnostica molecolare e innovazione biotecnologica. I suoi studi affrontano temi come l’uso del trapianto fecale terapeutico, l’analisi avanzata del microbioma e l’interazione tra microbiota e salute sistemica.

Divulgazione e riconoscimenti
Biazzo è molto attivo nella divulgazione scientifica, intervenendo su media nazionali e internazionali per spiegare il ruolo del microbiota nella salute. È stato riconosciuto nel 2024 come “Malta’s Top Iconic Healthcare Leader” per il suo contributo all’innovazione nel biotech e nella medicina di precisione.

Approccio e visione
Il suo lavoro si sviluppa attorno all’idea che la salute umana possa essere migliorata attraverso analisi specifiche del microbioma e interventi personalizzati basati su dati molecolari, superando approcci generici e non mirati.

Per contattare il Dr. Biazzo potete scrivere a:  m.biazzo@thebioarte.com e mettere in copia la sua assitente servizi@thebioarte.com o scrivere al Centro Toscano Microbiota su whatsupp al +393759226629

I testi dell’intervista sono a cura del Dr. Manuele Biazzo e ne è garantita la responsabilità diretta.
I dati personali che invierete saranno trattati dal Dr. Biazzo in qualità di titolare del trattamento ai sensi del Regolamento UE 2016/679 (GDPR), esclusivamente per rispondere alle vostre richieste. Avete il diritto di accesso, rettifica e cancellazione dei dati contattando direttamente il titolare.

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE

PANS/PANDAS e neuroinfiammazione

1. Swedo SE et al. PANS: Clinical description and treatment guidelines. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2012
2. Cunningham MW. Molecular mimicry and autoimmunity in PANDAS. J Immunol, 2014
3. Kirvan CA et al. Antibody-mediated neuronal signaling in PANDAS. J Immunol, 2006

Microbiota e asse intestino–cervello
4. Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms. Nat Rev Neurosci, 2012
5. Sharon G et al. The central nervous system and the gut microbiome. Cell, 2016
6. Fung TC et al. The microbiota-immune-brain axis. Nat Rev Immunol, 2017

Disbiosi, LPS e neuroinfiammazione
7. Erny D et al. Microbiota controls microglia maturation. Nat Neurosci, 2015
8. Banks WA et al. Lipopolysaccharide-induced neuroinflammation. Brain Behav Immun, 2015

Eggerthella lenta e metabolismo dei neurotrasmettitori
9. Maini Rekdal V et al. Gut microbes that metabolize dopamine. Science, 2019
10. Haiser HJ et al. Microbial metabolism of neuroactive compounds. Cell Metabolism, 2013

Istamina, MCAS e metabolismo
11. Comas-Basté O et al. Histamine intolerance and gut microbiota. Nutrients, 2020
12. Afrin LB et al. Mast Cell Activation Syndrome. Immunol Allergy Clin North Am, 2014

Metaboliti microbici
13. Koh A et al. Short-chain fatty acids and gut-brain communication. Cell, 2016
14. Wang Z et al. TMAO and inflammation. N Engl J Med, 2011

Le informazioni riportate in questo articolo hanno finalità esclusivamente informative e divulgative, sono di responsabilità dell’autore e non costituiscono parere medico individuale, diagnosi o indicazione terapeutica.