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Articolo a cura della D.ssa Sara Girardi -
BIOLOGA NUTRIZIONISTA
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Mutazione MTHFR e Sindromi PANS PANDAS: cosa sappiamo oggi?
Ad oggi, non sono stati identificati studi pubblicati e peer-reviewed che mostrino una correlazione diretta e robusta tra varianti del gene MTHFR (come ad esempio C677T o A1298C) e PANDAS o PANS.
Tuttavia, diversi studi suggeriscono connessioni indirette che coinvolgono il metabolismo del folato, processi epigenetici e risposte immunitarie alterate. In particolare, connessioni relative a disfunzioni del metabolismo dell’acido folico/trasporto del folato e ad associazioni tra varianti MTHFR e disturbi psichiatrici (OCD, ADHD, ecc.) che sono fenotipi sovrapponibili a PANDAS/PANS.
Varianti genetiche nelle PANS
Nello studio condotto sull’identificazioni di varianti genetiche ultra-rare, 12/21 casi hanno sviluppato PANS sovrapposta a un disturbo dello sviluppo neurologico preesistente. I geni di entrambe le categorie sono altamente espressi anche nel sistema nervoso enterico e nel plesso corioideo. Pertanto, la variazione genetica nei geni candidati alla PANS potrebbe agire alterando le funzioni immunitarie periferiche e centrali, la neurotrasmissione e/o le barriere emato-cerebrospinale/encefalica a seguito di fattori di stress come le infezioni. https://www.nature.com/articles/s41598-022-15279-3
Sindrome PANDAS e metabolismo del folato
Studi clinici su bambini con PANS/PANDAS hanno riportato la presenza di anticorpi contro il recettore del folato (FRAA), suggerendo che alterazioni nel trasporto o nella disponibilità del folato possano contribuire alla manifestazione dei quadri clinici. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38392599/ Questo studio suggerisce che anomalie nel trasporto o nel metabolismo del folato possono contribuire al quadro clinico di PANS/PANDAS.
Cos’è la mutazione MTHFR
Il gene MTHFR (metilentetraidrofolato reduttasi) produce un enzima chiave nel metabolismo dell’acido folico e nella conversione dell’omocisteina in metionina.
Le varianti genetiche più comuni, ad esempio, C677T e A1298C — possono ridurre l’attività enzimatica e portare a:
livelli più bassi di folati attivi,
possibile aumento dell’omocisteina,
possibili alterazioni della metilazione del DNA e dei neurotrasmettitori.
Questi cambiamenti possono influenzare sia la funzione cerebrale che i processi infiammatori, rendendo il metabolismo del folato un elemento di interesse per la psichiatria molecolare.
Polimorfismi MTHFR e disturbi neuropsichiatrici
I polimorfismi MTHFR sono stati studiati in relazione a diversi disturbi neuropsichiatrici, tra cui DOC, ADHD, depressione e autismo.
Le ricerche mostrano che le varianti MTHFR possono influenzare:
i livelli di neurotrasmettitori (dopamina, serotonina, noradrenalina);
la risposta allo stress ossidativo;
la regolazione epigenetica dei geni coinvolti nello sviluppo cerebrale.
Sebbene questi effetti possano aumentare la vulnerabilità a disturbi psichiatrici, non rappresentano una prova diretta di causa-effetto tra MTHFR e PANDAS.
MTHFR, folati e risposta immunitaria
Il metabolismo del folato è strettamente collegato ai meccanismi di metilazione e all’omeostasi del sistema immunitario.
Alterazioni in questa via metabolica possono influire su:
produzione di citochine infiammatorie,
equilibrio tra immunità e tolleranza,
regolazione dell’espressione genica cerebrale.
Per questo motivo, la plausibilità biologica di un legame tra MTHFR e PANS PANDAS potrebbe essere rilevante, anche se non ancora dimostrata a livello epidemiologico.
La ricerca scientifica prosegue, con l’obiettivo di comprendere meglio il ruolo dei folati, dell’omocisteina e del sistema immunitario nello sviluppo dei disturbi neuropsichiatrici pediatrici.
Oggi la letteratura supporta alcuni segnali indiretti (es. alterazioni del metabolismo del folato in PANS/PANDAS; associazioni MTHFR ↔ disturbi psichiatrici).
Questo significa che, nella pratica clinica, trovare una variante MTHFR in un bambino con PANS PANDAS non implica automaticamente che la variante sia la causa del disturbo; può però essere un fattore biologico aggiuntivo da considerare (es. valutare stato folati/omocisteina).
Come scoprire di più sulla mutazione intestinale è importante e può essere rilevata con un TEST GENETICO.
MTHFR: ruolo nel metabolismo dei folati e implicazioni cliniche
Il gene MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase) codifica per un enzima chiave nel metabolismo del folato e nella conversione dell’omocisteina in metionina.
Questo processo è fondamentale per la metilazione del DNA, la regolazione epigenetica e il corretto funzionamento del sistema nervoso, del sistema immunitario e del metabolismo cardiovascolare.
Polimorfismi del gene MTHFR
Esistono polimorfismi genetici comuni nel gene MTHFR, i più studiati sono:
C677T
A1298C
Ogni individuo possiede due copie del gene MTHFR, una ereditata da ciascun genitore.
La combinazione allelica determina il grado di efficienza dell’enzima:
Eterozigote (CT) → attività enzimatica parzialmente ridotta ma generalmente sufficiente.
Omozigote (TT) → attività enzimatica significativamente ridotta, con possibile accumulo di omocisteina e alterazioni nel metabolismo dei folati.
Implicazioni pratiche e nutrizionali
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1. Dieta e integrazione
Nei soggetti eterozigoti (CT), un’alimentazione equilibrata e ricca di folati naturali è solitamente adeguata o sufficiente.
Nei soggetti omozigoti (TT), può essere consigliata l’integrazione con folati attivi (5-metiltetraidrofolato) e vitamina B12 metilata, per ottimizzare la conversione dell’omocisteina e sostenere i processi di metilazione.
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2. Rischio clinico
L’essere eterozigoti non comporta solitamente rischi clinici rilevanti.
L’essere omozigoti può comportare una riduzione più marcata dell’attività dell’enzima e richiede maggiore attenzione a dieta, integratori e fattori di rischio cardiovascolare.
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3. MTHFR, folati e disturbi neuropsichiatrici (PANDAS/PANS)
Alcuni studi ipotizzano che le varianti del gene MTHFR possano influenzare il metabolismo del folato cerebrale, la metilazione neuronale e la risposta immunitaria.
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In condizioni come PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections) e PANS (Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome), una ridotta attività dell’enzima MTHFR potrebbe modulare la vulnerabilità neuroimmunitaria, interferendo con i meccanismi di metilazione epigenetica e con l’equilibrio tra infiammazione e neurotrasmissione.
Tuttavia, ad oggi non esistono prove scientifiche dirette che colleghino in modo causale le mutazioni MTHFR allo sviluppo di PANDAS o PANS anche se numerosi genitori hanno effettuato test genetici riscontrando mutazioni.
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La relazione potrebbe quindi essere considerata come biologicamente plausibile ma non dimostrata: il MTHFR può agire come fattore modulante, ma non rappresenta una causa diretta di tali disturbi.
Raccomandazioni per futuri studi e per clinica
Sarebbe utile condurre uno studio case‑control con genotipizzazione MTHFR (es. C677T, A1298C) in bambini con PANDAS/PANS vs controlli sani, con misurazione anche di folati, omocisteina, anticorpi al recettore del folato, e altro.
In clinica: quando si sospetta PANDAS/PANS, considerare la valutazione del metabolismo del folato (inclusi anticorpi FRAA) può essere ragionevole — tuttavia test genetici MTHFR devono essere interpretati con cautela e non sostituire la diagnosi clinica/infettiva/immunologica.
Comunicare ai genitori che, anche se appare una variante MTHFR, ad oggi non esiste un protocollo standardizzato che basi trattamento su questa variante e PANS PANDAS.
Bibliografica scientifica:
Wells L. et al., studio su FRAAs (anticorpi recettore folato) in PANS/PANDAS (e discussione su metabolismo del folato). PMC+1
Revisioni recenti su MTHFR e impatti psichiatrici/metabolici. MDPI+1
Meta-analisi e studi su MTHFR e patologie neuropsichiatriche (es. DOC/autismo studi di associazione). frontiersin.org
ARTICOLO scritto a cura della Dott.ssa Sara Girardi – Laureata in Scienze della Nutrizione Umana – Specialista in Test genetici e omotossicologia. Nella pratica clinica si dedica notevolmente a mutazioni Mthfr, Sindromi da attivazione dei mastociti (MCAS), nichel e istamina. Le informazioni riportate in questo articolo hanno finalità esclusivamente informative e divulgative, sono di responsabilità dell’autore e non costituiscono parere medico individuale, diagnosi o indicazione terapeutica.
